多梳家族（PcG）蛋白最早发现于果蝇,并调控果蝇的体节发育。后续的研究表明PcG蛋白对于哺乳动物的生长发育同样至关重要。PcG蛋白多以复合体形式发挥功能,其中主要包括多梳抑制复合体1（PRC1）、多梳抑制复合体2（PRC2）。大量的研究表明PRC1、PRC2参与多种生命过程,包括发育、疾病等等。当前认为PRC2复合体的核心亚基主要包括EZH1/EZH2、EED、SUZ12。有意思的是,临床上越来越多的病例表明PRC2核心亚基的突变能够导致人类患有一类过度生长症状的发育疾病,并且常伴有大头和不同程度的智力缺陷。2011年Gibson等人发现并总结了三例EZH2突变的病人的临床表征并重新定义了韦弗综合征（Weaver syndrome）。后续大量的临床数据表明PRC2的核心亚基包括EED、EZH2、SUZ12的单一突变就可以导致韦弗综合征样的表型。并且临床上发现多种不同形式的EED突变均能够导致韦弗综合征表型。最近研究报道有韦弗综合征病人出现了大脑皮层发育的缺陷。然而,PRC2蛋白在皮层发育过程中的潜在机制在很大程度上仍不清楚。在这里,我们围绕PRC2的一个核心的亚基——胚胎外胚层发育（EED）,探究EED在皮层发育过程中的功能。我们利用转基因小鼠在小鼠前脑敲除EED,发现敲除EED严重影响了小鼠的前脑发育,尤其是小鼠皮层发育。我们的实验结果表明前脑EED缺失的小鼠在神经发生的中期（E14.5时期）显著增加了皮层神经元的数量。然而在小鼠皮层神经发生的后期（E16.5时期）和出生后阶段（P0时期）,EED缺失显著减少了上层神经元的数量,但不影响皮层深层神经元的数量。通过对小鼠前脑的转录组、表观组的数据分析,我们发现在EED敲除的神经干/祖细胞（NSPC）中,一些与皮层神经发生相关的基因的表观遗传修饰状态发生了改变。EED的缺失导致这组基因启动子区域（promoter）上的组蛋白三第二十七位上的赖氨酸残基上的三甲基化（H3K27me3）修饰显著减少,而这些区域上的组蛋白3第二十七位上的赖氨酸残基上的乙酰化（H3K27ac）修饰显著增加。这种组蛋白修饰状态的转换促进了 RNA聚合酶2（RNA-Pol2）在启动子区的募集,从而增强了其这组基因的表达。在分子机制层面上,我们发现了 EED通过“EED-Gli3-Gli1”表观遗传调控轴正调控刺猬信号（Hedgehog signaling）,进而充当神经干/祖细胞增殖的动力“引擎”,并通过抑制Neurod2、Neurog1、Fezf2等一系列促进神经干/祖细胞分化的基因的表达充当神经分化的“减速带”的作用。此外,我们的研究结果还表明“EED-Gli3-Gli1”表观遗传调控轴调节的Hedgehog信号的下调可能是韦弗综合征的重要病因。在EED条件敲出的小鼠中,通过小分子激活剂SAG（Smoothened Agonist）或条件性敲除Ptch1基因来重新激活Hedgehog信号通路的下游GLI1表达都可以部分恢复EED条件性敲除引起的皮层发育缺陷。总的来说,我们提出了一种新颖的“EED-Gli3-Gli1”调控轴,并证明它对于胚胎皮层神经发生和皮层发育至关重要。