【摘 要】
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease）是一种以认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病,是老年痴呆症最常见类型。近年来AD的发病人数迅速增加,给社会和家庭带来沉重经济负担。AD的发病机制复杂,影响因素众多,主要的病理特征为老年斑形成、神经纤维缠结和胆碱能神经元缺失等。目前已上市的药物多为乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase inhibitors,ACh EIs
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（81373395）； 上海市科委“科技创新行动计划”生物医药领域科技支撑项目（14431905600）；
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease）是一种以认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病,是老年痴呆症最常见类型。近年来AD的发病人数迅速增加,给社会和家庭带来沉重经济负担。AD的发病机制复杂,影响因素众多,主要的病理特征为老年斑形成、神经纤维缠结和胆碱能神经元缺失等。目前已上市的药物多为乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase inhibitors,ACh EIs）,但只能改善AD的认知功能障碍,不能有效干预AD的疾病进程。双配基-（-）-美普他酚（Bis（9）-（-）-meptazinol,B9M）是依据多靶点导向配体（Multi-Target-Directed Ligand,MTDL）策略设计研发的新型ACh EIs,可同时作用于乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase,ACh E）的催化位点（catalytic anionic site,CAS）和外周阴离子位点（peripheral anionic site,PAS）,能够有效抑制ACh E活性及由ACh E诱导的Aβ聚集。本研究选用APP/PS1双转基因小鼠作为AD模型,通过筑巢、新物体识别、Morris水迷宫等行为学实验,研究B9M对APP/PS1小鼠认知功能障碍的改善作用;应用ELISA、免疫组化等方法,研究B9M对AD小鼠脑内ACh E活性、Aβ蛋白水平、胶质细胞激活、炎症因子释放的影响,探讨B9M对APP/PS1转基因小鼠的疾病修饰作用;建立细胞炎症模型,进一步验证B9M对炎症反应的影响;在前期已建立B9M的LC-MS/MS检测方法基础上,检测B9M在动物体内组织分布和排泄情况,加深对B9M脑内分布、体内代谢的了解。实验结果表明B9M皮下注射四周（0.2μg/kg/day、0.6μg/kg/day、2μg/kg/day）可有效提高APP/PS1小鼠的筑巢和新物体识别能力,改善其空间学习和记忆能力。B9M可显著抑制皮层和海马部位ACh E活性,减少Aβ斑块生成,降低可溶和不可溶Aβ40和Aβ42的蛋白水平,抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活,下调炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表达。细胞炎症模型进一步证实B9M对炎症因子释放的抑制作用。药动学结果显示B9M可广泛分布在大鼠的各个组织中,6 h脑组织中B9M含量达到峰值。原型药物B9M在尿液和粪便中的排泄量低于3%,提示其在动物体内进行大量代谢,以代谢产物形式排出体外。综上,本研究显示B9M具有AD症状改善和疾病修饰的双重作用,在体内具有分布广泛、易排泄的特点,是极有潜力的抗AD新药。但B9M在脑内分布较少,体内代谢充分,是否存在着具有较强药理学活性的代谢产物有待后续研究重点考察。
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