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研究背景随着人类生活水平的提高，工作生活节奏的加快以及社会老龄化的加剧，以动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）为病理基础的心脑血管疾病，我国的发病率呈逐年上升的趋势，并向年轻化发展，在我国，老年患者人群往往合并多种慢性疾病，如高血压病、冠心病、糖尿病和脑卒中等，伴随高血压、高血脂、高血糖、血浆高凝状态等一系列病理生理变化，也需要同时服用10余种药物进行治疗。从中医角度来看，可将上述的一系列病理生理基础视为痰瘀互结，具有易聚易行的特点，也是疾病容易逆转的阶段。采用祖国医学“痰瘀同治、多管齐下”的思想，研究发现，对治疗临床冠心病患者的4周结果显示：西药标准化治疗加痰瘀同治方剂组在炎症因子、斑块组织因子等客观指标改善方面，明显的优于西药标准化治疗加安慰剂组。但目前痰瘀同治治法的具体疗效并未研究清楚，更未得到西方医学的认同。基于以上认识，我们选用国家SFDA批准的痰瘀同治目前唯一代表方丹蒌片，通过急性高脂血症大鼠模型和慢性高脂血症新西兰兔颈动脉AS模型分别探究痰瘀同治的调脂疗效和机制，以及对实验动物AS病变情况的影响。为开发祖国中医药治疗和攻克慢性心脑血管疾病提供重要的理论依据。研究方法1、丹蒌片对急性高脂血症大鼠的调脂作用：通过尾静脉注射Triton-WR1339制备急性高脂血症大鼠模型，再给予不同剂量和给药方式的丹蒌片（2.9g/kg、5.8g/kg和8.8g/kg三个剂量组，n=8）及阳性对照药物瑞舒伐他汀（1mg/kg，n=8），观察干预后不同时间点实验动物血清TC和TG的变化情况。2、丹蒌片对新西兰兔慢性高脂血脂模型的长期调脂及抗脂蛋白氧化的保护作用：在不同干预（空白对照、模型对照、丹蒌片组2g/kg和阿托伐他汀组1mg/kg，n=11）下，每4周检测其血脂水平以及脂蛋白的氧化程度，动态评估丹蒌片对血清TC、TG、LDL-C、HDL-C及脂蛋白氧化水平的调节用。3、丹蒌片对慢性高脂血症新西兰兔模型动脉粥样斑块病变情况的影响：通过高脂喂养12周+颈动脉外膜损伤制备兔颈动脉粥样硬化斑块模型，给予不同干预20周后，观察对颈动脉和主动脉AS斑块负荷的影响。4、丹蒌片对慢性高脂血症新西兰兔模型肝脏脂质代谢及斑块内MDA含量的影响：检测各组动物肝脏脂质含量、肝脏相关代谢酶、肠道胆汁酸转运体、斑块内氧化脂蛋白相关受体的表达情况以及斑块内MDA含量的变化。5、统计学处理方法：数据以均数±标准差（X±s）表示，利用SPSS20.0统计软件进行分析，P<0.05视为差异有统计学意义，多个样本均数比较采用单因素方差分析，均数的多重两两比较用q检验，方差不齐的数据用非参数检验（秩和检验）。研究结果1、丹蒌片对急性高脂血症大鼠的调脂作用：与模型对照组比较，单次给药高剂量（8.8g/kg）丹蒌片组能明显抑制Triton-WR1339所带来对血清TC和TG的升高作用（P<0.05），且各时间点的TC值较瑞舒伐他汀组低一倍（P<0.05）；连续7天给药实验发现，相比模型对照组，中剂量丹蒌片（5.8g/kg）组仍然可以发挥降TC和TG作用，他汀组却仅能降低TC水平。2、丹蒌片对新西兰兔慢性高脂血脂模型的长期调脂及抗脂蛋白氧化的保护作用：与模型对照组相比可以发现，在给药干预4周后，丹蒌片（2g/kg）组的血清TC、TG、LDL-C含量即已出现明显降低（P<0.05），在12周降脂作用到高峰；对脂蛋白氧化程度的检测发现，至12周末，丹蒌片组的LDL氧化程度明显低于模型对照组（P<0.05）；3、丹蒌片对慢性高脂血症新西兰兔模型动脉粥样斑块病变情况的影响：与模型对照组比较，连续干预20周后的丹蒌片组动物的颈动脉斑块校正面积明显降低至10%（P<0.05），从局部斑块和全身动脉粥样硬化病变情况综合分析，丹蒌片组的AS病变进展明显轻于模型对照组（P<0.05），且优于常规剂量阿托伐他汀的抗AS疗效（P<0.05）。4、丹蒌片对慢性高脂血症新西兰兔模型肝脏脂质代谢及斑块内MDA含量的影响：终点检测各组动物肝脏脂质水平，与模型对照组相比，丹蒌片组肝脏胆固醇和甘油三酯水平均下降30%（P<0.05）；而且相比瑞舒伐他汀组，丹蒌片组肝脏HMG-CoA还原酶、7-羟化酶（CYP7A1）的表达未被抑制（P<0.05），肝脏葡萄糖6磷酸酶（G-6-P）的表达和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的表达均下降50%（P<0.05）；与模型对照组相比，丹蒌片组动物回肠胆汁酸转运体的表达下降20%（P<0.05），最后对各组动物动脉斑块中氧化脂蛋白相关受体表达及MDA含量进行检测，发现与模型对照组相比，丹蒌片组斑块内凝集素样氧化低密度脂蛋白受体（LOX-1）表达明显减低、高密度脂蛋白受体（SR-BI）表达明显升高（P<0.05）以及斑块MDA水平显著降少50%（P<0.05）。研究结论1、与瑞舒伐他汀相比，单次给予高剂量丹蒌片具有快速降低血清胆固醇和甘油三酯的作用优势，同时小剂量短时间维持也具有类似的降脂作用。2、丹蒌片（2g/kg）连续干预4周，即可明显降低模型动物血清TC、TG、LDL-C含量，其降脂作用优于他汀组（1mg/kg）；干预12周，可明显减轻LDL的氧化程度。3、丹蒌片（2g/kg）连续干预20周，不仅显著降低颈动脉粥样斑块负荷，还能延缓全身动脉粥样硬化病变进展（升主动脉、主动脉弓和胸主动脉），其抗动脉粥样硬化作用较他汀（1mg/kg）更明显，可能与调节斑块内脂蛋白相关受体表达及其抗氧化机制密切相关。4、丹蒌片组的肝脏内胆固醇和甘油三酯含量明显降低，其降低血脂的同时并不造成肝脏脂质沉积，不影响糖脂的正常代谢，且其降脂作用并非是通过抑制肝脏HMG-CoA还原酶实现的，可能与抑制肠道胆汁酸转运体基因表达有关。