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目的:侵袭和转移是临床上导致前列腺癌患者死亡的决定性因素,明确导致远处转移的分子机制有利于改进转移性前列腺癌的治疗和制定原发性前列腺癌预防转移的策略。作为凋亡抑制蛋白(inhibitors of apoptosis,IAP)家族成员,Survivin蛋白在细胞周期进程和细胞凋亡中发挥重要作用。既往研究证实Survivin在前列腺癌中过表达,其表达水平与恶性程度及预后相关。但是对Survivin在前列腺癌转移进程中所扮演的角色尚未明确。本研究旨在探讨生存素Survivin的异常表达在前列腺癌转移中的作用及机制。方法:我们通过GEO、TCGA数据库联合预测了Survivin在正常前列腺组织和前列腺癌组织中m RNA水平的差异表达,并通过统计学分析其在不同级别前列腺腺癌中表达情况(Gleason=6、7、8、9+10)。从天津医科大学第二医院收集15例前列腺增生活检标本和60例前列腺癌活检标本,通过免疫组织化学方法检测Survivin在前列腺增生组织和不同级别前列腺癌组织中蛋白水平表达差异,分析Survivin基因表达与各种临床病理因素的相关性。通过蛋白质印迹法和实时定量聚合酶链反应技术检测Survivin在人前列腺增生细胞系BPH、激素敏感型前列腺癌细胞系LNCa P、激素非依赖型前列腺癌细胞系Du-145和PC-3之间的差异表达情况。进一步构建Survivin稳定敲低、过表达与对照组细胞系,并利用Survivin小分子抑制剂YM155处理PC-3细胞系。通过Transwell侵袭实验检测细胞侵袭能力的改变,通过CCK-8细胞增殖实验检测细胞增殖能力的改变。通过生物信息学分析初步预测了Survivin与上皮间质转化相关标记物在前列腺癌中表达相关性,同时检测对照组与处理组中上皮间质转化分子标记物m RNA及蛋白质水平的改变。最后,我们通过免疫印迹技术检测SMAD2磷酸化水平,以此验证不同处理组细胞株中TGF-β通路的变化。结果:1.Survivin在前列腺癌组织中异常过表达TCGA数据库分析提示相较于前列腺正常组织,Survivin在前列腺腺癌组织中m RNA水平异常高表达,且与Gleason评分存在相关性。对前列腺增生组织和前列腺癌组织进行免疫组化检测,发现Survivin在前列腺癌组织中的表达水平明显高于前列腺增生组织。蛋白质印迹法和实时定量聚合酶链反应技术证实Survivin在BPH中低表达,在LNCa P、Du-145、PC-3中高表达且表达水平逐渐增高。2.Survivin的过表达与肿瘤组织分级和临床分期相关Survivin在前列腺增生组织、低危前列腺癌组织(Gleason≤7)、高危前列腺癌组织(Gleason>7)中表达水平依次升高。Survivin的异常表达与临床分期、淋巴结转移、远处转移等临床因素正相关。3.Survivin促进前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭在Survivin过表达的PC-3细胞系中通过转染稳定敲低Survivin,细胞侵袭及增殖水平下降;用Survivin抑制剂YM155处理后,PC-3细胞系细胞侵袭及增殖水平受到抑制;而在LNCa P中过表达Survivin能显著提高细胞侵袭及增殖水平。4.Survivin通过TGF-β/SMAD2信号通路促进前列腺癌发生上皮间质转化蛋白质印迹法和实时定量聚合酶链反应技术证实,敲低Survivin后细胞中上皮标志物E-cadherin表达水平升高,间质标志物N-cadherin的表达水平降低。而在Survivin过表达细胞系LNCa P中,上皮标志物E-cadherin表达水平下降,间质标志物N-cadherin的表达水平提高。我们进一步证实敲低或过表达Survivin可以导致SMAD2磷酸化水平的变化。结论:Survivin在前列腺腺癌中异常高表达,且与前列腺癌的恶性程度及侵袭性成正相关,Survivin可以通过激活TGF-β/SMAD2通路来促进上皮间质转化,进而提高前列腺癌的转移与侵袭能力。药物YM155可抑制Survivin的表达从而降低前列腺癌的侵袭与转移。综上所述,我们认为Survivin是前列腺癌发生转移的潜在生物标志物,靶向Survivin/TGF-β/SMAD2通路为转移性前列腺癌患者提供新的临床治疗策略。