【摘 要】
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目的本课题通过建立体内及体外模型,研究PPAR-γ/MTD轴在Ang Ⅱ介导的慢性肾脏病骨骼肌消耗中的作用及机制,并探讨罗格列酮在Ang Ⅱ介导的慢性肾脏病骨骼肌消耗中的作用。方
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目的本课题通过建立体内及体外模型,研究PPAR-γ/MTD轴在Ang Ⅱ介导的慢性肾脏病骨骼肌消耗中的作用及机制,并探讨罗格列酮在Ang Ⅱ介导的慢性肾脏病骨骼肌消耗中的作用。方法体外实验:体外培养C2C12成肌细胞,2%马血清诱导分化为C2C12肌管细胞,分别给予10μM Mito TEMPO、10μM罗格列酮和10μM T0070907预处理细胞1小时,给予Ang Ⅱ刺激,实验分为以下几组:正常对照组(control组),Ang Ⅱ组,Ang Ⅱ+Mito TEMPO(Ang Ⅱ+MT组),Ang Ⅱ+罗格列酮(Ang Ⅱ+Rosi组),Ang Ⅱ+T0070907组(Ang Ⅱ+T007组),单独Mito TEMPO组(MT组),单独罗格列酮组(Rosi组),单独T0070907组(T007组);体内实验:建立单侧肾切除+Ang Ⅱ微渗透泵灌注模型,实验分为四组:对照组(control组),Ang Ⅱ模型组(Ang Ⅱ组),Ang Ⅱ+罗格列酮灌胃组(Ang Ⅱ+Rosi组),单独罗格列酮灌胃组(Rosi组);western blot方法检测肌肉蛋白生成指标MHC表达情况;RT-PCR技术检测肌肉合成途径(Myo D、myogenin及Pax-7)和降解途径(Atrogin-1、Mu RF-1及myostatin)相关指标,以及炎症因子(IL-6、TNF-α)的表达情况;检测试剂盒测定各组氧化应激指标(SOD、MDA)和ATP含量变化;JC-1染色和Mito SOX染色分别测定各组细胞线粒体膜电位和线粒体ROS的变化;小鼠抓力测量仪测定小鼠肌肉抓力;dystrophin免疫荧光染色观察并计算小鼠骨骼肌肌纤维横截面积及分布;透射电镜观察小鼠腓肠肌线粒体形态变化。结果体外实验结果显示,与Ang Ⅱ相比,Ang Ⅱ+MT/Rosi组C2C12肌管细胞肌肉合成途径相关指标Myo D、myogenin m RNA及MHC蛋白表达量明显升高,肌肉降解途径相关指标Atrogin-1、Mu RF-1及myostatin m RNA表达量明显降低;Ang Ⅱ+MT/Rosi组C2C12肌管细胞内ATP含量、mt DNA和ND-1 m RNA表达量明显增多,MMP升高,线粒体ROS水平明显降低;Ang Ⅱ+MT/Rosi组C2C12肌管细胞的炎症(IL-6、TNF-α)和氧化应激(SOD、MDA)指标也均有改善。而Ang Ⅱ+T007组C2C12肌管细胞上述指标情况较Ang Ⅱ组进一步加重。体内实验结果显示,与Ang Ⅱ组相比,Ang Ⅱ+Rosi组小鼠体重、肌肉量、肌纤维横截面积和抓力明显增加,肌肉合成途径相关指标Myo D、myogenin、Pax-7 m RNA及MHC蛋白表达量明显增多,肌肉降解途径相关指标Atrogin-1、Mu RF-1及myostatin m RNA表达量明显减少。Ang Ⅱ+Rosi组小鼠腓肠肌内ATP含量、mt DNA及ND-1 m RNA表达量明显增多;Ang Ⅱ+Rosi组小鼠腓肠肌的炎症(IL-6、TNF-α)和氧化应激(SOD、MDA)指标也均有改善。结论本研究发现PPAR-γ/MTD轴在Ang Ⅱ介导的骨骼肌消耗中发挥重要作用,罗格列酮可能通过调节PPAR-γ/MTD轴改善Ang Ⅱ介导的慢性肾脏病骨骼肌消耗,这为临床防治慢性肾脏病骨骼肌消耗的发生提供了新的思路和方法。
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