肽基聚合物的构建及其抗菌性能研究

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抗生素对人类健康的价值毋庸置疑,它的使用改变了人类与细菌感染性疾病长久斗争中的弱势地位。但抗生素的滥用导致细菌耐药性的产生,是危害人类健康的重大威胁,尤其是超级细菌的出现。面对日益严峻的细菌耐药形势,我们设计了一类与传统抗生素抗菌机制不同的抗菌试剂,以应对细菌耐药性挑战。阳离子特性的抗菌肽是生物体免疫系统的重要防线,因其具有广谱抗菌活性且不易诱导耐药性而受到普遍关注。然而,天然抗菌肽的杀菌效率低、来源少、合成产量低等极大地限制了其应用。为了有效应对细菌耐药性,本文构建了兼具抗菌肽特征和不易导致耐药性的肽基聚合物,具体研究内容分为以下三部分:1.肽基聚合物的制备及抗菌性能研究首先利用不同氨基酸与三光气的成环反应合成相应的氨基酸-NCA单体,再以2-甲基烯丙基胺对不同氨基酸-NCA开环聚合成功制得一类线性肽基聚合物和梳状肽基聚合物,其在溶液中自组装后得到相应纳米粒子。经动态光散射仪(DLS)和扫描电子显微镜(SEM)表征显示,样品为分散性和稳定性良好的纳米颗粒。活性评价显示,含苯丙氨酸和梳状结构的p2具有更好的广谱抗菌效果,其MIC为16μg/mL,包括对VRE和MRSA。在MIC浓度下,对S.aureus和E.coli杀灭率达94%以上,且不会导致病原菌产生耐药性。机理研究表明,带正电荷的纳米颗粒p2通过静电作用吸附在细菌细胞膜表面,造成膜电位失衡,并撕裂细胞膜结构使细胞质泄漏,最终导致菌体细胞“溶解”而死亡。2.肽基聚合物载纳米银复合体系的构建及其抗菌性能研究通过对ε-己内酯及氨基酸-NCA开环聚合获得一种以双季戊四醇为中心的阳离子特征的六臂星状肽基聚合物PCL-b-AMPs。将聚合物进一步与Ag+配位并原位还原成功制得分散型聚合物载银体系和自组装型聚合物载银体系(AgNPs@PCL-b-AMPs)。经紫外-可见光谱(UV-Vis)、X射线光电子能谱(XPS)及X射线衍射(XRD)证实纳米银(AgNPs)的形成。透射电镜(TEM)、DLS及SEM表征结果显示,分散型聚合物载银体系为500 nm左右的星状纳米颗粒,自组装型为200 nm左右的尺寸均一,分散性较好的球形纳米颗粒。进一步优化揭示,当PCL-b-AMPs中-NH2与Ag+摩尔比为2:1时,复合体系具有最佳抗菌活性和不易产生耐药性的特征,其MIC为2~8μg/mL。抗菌机理研究揭示,载银复合体系能物理性地破坏菌体细胞膜,并诱导ROS产生,且该杀菌是时间和浓度依赖型过程。体内抗菌模型及组织病理学研究表明,该复合体系在体内也具有较好的抗菌效果,且安全低毒。3.肽基聚合物载姜黄素纳米颗粒的制备及抗菌活性研究通过对ε-己内酯和赖氨酸-NCA的开环聚合成功构建了一种两亲性阳离子型聚合物(PCL-b-Lys),再以该聚合物为载体包封姜黄素制得载药纳米颗粒(PM-Cur),从而改善姜黄素的溶解性并达到协同杀菌之效果。经UV-Vis表征确认了姜黄素被成功包封;DLS和SEM表征显示,PM-Cur是粒径为200~250 nm的纳米粒子。生物活性研究显示,PM-Cur具有较好的广谱抗菌活性,MIC值为16~32μg/mL,且杀菌率均在90%以上。经SEM、SPR、活死细菌染色实验研究显示,PM-Cur纳米颗粒紧密附着在细胞膜表面,破坏细胞膜的完整性并影响膜的生物电子信号传递。
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