背景他克莫司是器官移植术后抗免疫排斥反应使用的一线药物,但可诱发胰岛β细胞功能障碍,导致新发糖尿病（NODM）。尽管有大量研究显示他克莫司诱导胰岛β细胞损伤,但其分子机制仍不明确,逆转他克莫司所致胰岛β细胞功能障碍也鲜有研究。Reg3g是胰腺再生基因家族的一员,我们前期报道其可通过促进β细胞再生改善1型糖尿病,但Reg3g是否参与他克莫司诱发NODM尚不清楚。目的本课题旨在研究他克莫司所致NODM与Reg3g的相关性及Reg3g在逆转他克莫司诱发的胰岛β细胞功能障碍和小鼠NODM中的作用及潜在机制。方法1)收集临床移植术后患者血清样本,Elisa检测患者血循环中REG3A（小鼠Reg3g的人类同源物）的含量;在细胞水平上利用蛋白质免疫印迹、免疫荧光、染色质免疫共沉淀联合荧光定量PCR（ChIP-qPCR）分析等方法解析他克莫司影响Reg3g表达的分子机制;2)细胞水平流式细胞术凋亡检测及葡萄糖刺激的胰岛素分泌检测确定Reg3g蛋白对他克莫司作用下β细胞的保护作用;动物水平过表达Reg3g观察其对他克莫司诱发小鼠NODM的改善作用;3)细胞水平上以线粒体膜电位、线粒体Ca2+、ATP生成、氧气消耗速率（OCR）等表征线粒体功能,线粒体外膜蛋白TOM20免疫荧光染色表征线粒体结构,探究Reg3g对他克莫司诱导的胰岛β细胞线粒体功能障碍及胰岛素分泌能力的影响;进一步通过构建点突变质粒和使用抑制剂解析并确证Reg3g逆转他克莫司诱导胰岛β细胞损伤的机制。结果1)与非糖尿病患者相比,心脏移植术后NODM患者血循环REG3A水平明显降低;他克莫司呈时间、剂量依赖性抑制胰岛β细胞Reg3g的mRNA转录和蛋白表达水平;在胰岛β-TC6细胞中ChIP-qPCR结果显示他克莫司抑制STAT3与Reg3g启动子的结合,进而抑制Reg3g的表达;2)Reg3g（人源REG3A）蛋白减轻他克莫司诱导的胰岛β细胞凋亡、缓解他克莫司诱导的增殖抑制,并且促进他克莫司作用下胰岛β细胞的胰岛素分泌功能;在小鼠模型上过表达Reg3g也可减轻他克莫司诱发的糖尿病症状,包括改善血糖稳态,维持胰岛完整,并增加他克莫司给药条件下小鼠的胰岛素分泌;3)Reg3g蛋白逆转他克莫司所致胰岛β细胞线粒体功能障碍,包括促进线粒体膜电位的稳定,增加线粒体Ca2+浓度、促进ATP产生、增强OCR,并且维持线粒体形态结构的完整性;Reg3g蛋白通过激活ERK1/2促进pSTAT3（Ser727）在线粒体中累积并改善他克莫司诱导的β细胞损伤,这一效应可被ERK1/2和STAT3的抑制剂作用所抵消。结论他克莫司通过抑制STAT3介导的转录激活抑制Reg3g的表达参与其诱导NODM的发生,而Reg3g可通过pSTAT3（Ser727）依赖的方式恢复线粒体功能,显著改善他克莫司所致胰岛β细胞功能障碍。