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本论文包含两方面的研究内容:(1)前列腺素类似物11-HydroxyPF-04475270和11-HydroxyCP-734432的不对称全合成;(2)百部酰胺(±)-9,10-di-epi-stemoamide的全合成。
一、前列腺素类似物11-HydroxyPF-04475270和11-HydroxyCP-734432的不对称全合成前列腺素(Prostaglandins)是一类重要的内源性生理活性天然产物,它能引起平滑肌收缩,也能引起炎症及疼痛等防卫反应,是多种生理过程的重要介质。Prostaglandin E2(PGE2)是体内产生最广泛、作用最多样化的前列腺素。目前已知PGE2通过4种受体发挥生理作用,即EP1、EP2、EP3和EP4。其中EP4受体激动剂对促进人和动物的骨生长有着显著的作用,可以作为治疗骨质酥松症的一种潜在药物。基于γ-内酰胺的PGE2类似物CP-734432被证实对人的EP4受体具有良好的亲和性,其前药PF-04475270已被证实可以用来降低狗的眼内压。本论文运用实验室研究和发展的基于氮α位碳自由基的新型偶联方法,建立了新型羟基吡咯烷酮前列腺素Prostaglandin E2(PGE2)的类似物11-HydroxyPF-04475270和11-HydroxyCP-734432的合成路线。从实验室已有合成子苹果酸酰亚胺出发,分别经11步和12步,以总产率7.7％和7.3％得到11-HydroxyPF-04475270和11-HydroxyCP-734432。其关键步骤是将实验室已建立的手性吡咯烷酮氮α位碳自由基合成子等效体吡啶硫砜化合物在二碘化钐作用下与活化烯烃的自由基偶联方法,应用于构建吡咯烷酮氮α位C-C键的步骤中。
二、百部酰胺(±)-9,10-di-epi-stemoamide的全合成我国传统中药百部中富含的百部生物碱(Stemnoa alkaloids),大多具有氮杂奠环的[4-aza-azulene]基本母核结构,是杀虫止咳功效的主要活性成分。这类生物碱独特而复杂的结构和生理活性,吸引了众多科学家的关注。其独特的化学结构也为建立新的合成方法学提供了天然的展示平台。()Stemoamide是该类生物碱中结构最简单,且具有代表性的一个。本论文运用实验室最近研究和发展的Cp2TiCl2(cat.)/Mg体系促进的氮杂半缩醛与活化烯烃的去羟基交叉自由基偶联反应,构造4-aza-azulene的吡咯烷(酮)并七元环结构。初步建立了百部生物碱stemoamide的异构体(±)-9,10-di-epi-stemoamide的简捷合成路线。从3-甲基-2(5H)-呋喃酮出发,经过六步,以4.3％的总产率完成(±)-9,10-di-epi-stemoamide的合成。其关键步骤为吡咯烷催化下烯醇硅醚与丙烯醛的Mukaiyama-Micheal加成反应以及Cp2TiCl2/Mg体系促进的分子内7-exo-trig自由基环化反应。