目的:急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是儿童恶性肿瘤中最为常见的一种。儿童ALL的治疗在过去近半世纪中取得了巨大进展。随着联合化疗方案的不断改进和优化,儿童ALL的长期无病生存率(event-free survival,EFS)已经达到了85%以上。但仍有部分患儿复发,这部分患儿尽管经过联合化疗,其体内仍残留一定数量的肿瘤细胞,即白血病微小残留病(minimal residual diseases,MRD),MRD的存在是导致ALL复发的主要因素。因此如何通过改善化疗方案降低MRD,从而提高患儿的长期无病生存率成了摆在人们面前的首要问题。左旋门冬酰胺酶(L-Asparaginase,L-ASP)在儿童ALL的化疗药物治疗中起到关键作用,该药不仅能提高ALL的诱导缓解率,更在疾病持续缓解乃至治愈方面发挥重要作用,被公认为治疗儿童ALL不可替代的药物。儿童ALL治疗阶段的其他主要药物还有蒽环类药物及糖皮质激素等,由于它们累积剂量的限制,大量应用将给患者带来严重的骨坏死、重要器官尤其是心脏功能的损害,轻者影响生存质量,重者甚至导致死亡。因此在临床使用中受到剂量限制,近几年来人们开始尝试提高L-ASP剂量并验证其临床可行性,改善疗效,降低MRD,从而达到儿童ALL长期无病生存率。在既往的许多方案中,L-ASP仅用在诱导缓解及其后每年1次的再诱导巩固治疗中,如上海新华医院XH-99方案;近期一些国外的方案均有加大L-ASP剂量的趋势。以美国St.Jude儿童研究病院TOTAL-XV号方案为例,在诱导缓解及巩固治疗后的5个月中,化疗早期仍继续使用L-Asp,使其剂量大于HX99方案的5-7倍。我们通过比较接受早期高剂量L-Asp美国St.Jude儿童研究病院TOTAL-XV号方案及常规剂量L-Asp上海新华医院XH99方案白血病患儿,在治疗不同时期,其体内MRD的消减情况,同时比较接受不同剂量L-Asp治疗后出现的常见的不良反应,探索大剂量门冬酰胺酶治疗儿童ALL的必要性和安全性。方法:观察2003年至2014年间在大连儿童医院接受治疗的77名all患儿,其中男43名,女34名,发病年龄由1.9岁到14.0岁,平均(7.5土2.9)岁。符合《小儿急性淋巴细胞性白血病诊疗建议》诊断标准。接受(xh99)常规l-asp治疗40名,低、标、高危剂量分别为60000u/m2、72000u/m2、84000u/m2。接受(xv)大剂量l-asp治疗37名,低、标、高危剂量分别为300000u/m2、565000u/m2、565000u/m2,在诱导巩固治疗前5个月内门冬酰胺酶药物总量为常规剂量的5-7倍。应用流式细胞仪对所有患者mrd值进行检测,设立mrd<0.01%为清除标准。采用历史对照的方法,比较不同剂量l-asp治疗后,患者每年体内mrd的消减情况。同时采取常规化验室检测方法,比较接受不同剂量l-asp治疗后出现的常见的不良反应情况,包括凝血功能、血糖、肝功能、血淀粉酶、尿淀粉酶的变化情况及特殊不良反应。结果:1、不同剂量l-asp对白血病患儿mrd消减情况观察(1)早期接受大剂量l-asp治疗的患儿,其cr后1年内、1-2年及2-3年的mrd阳性率差别有显著意义。(2)对于初次诱导后mrd仍呈阳性表现的患儿,大剂量门冬酰胺酶具有较强的阴转mrd的作用,与常规剂量相比,有统计学意义。2、不同剂量l-asp引起临床副作用的对比观察与常规剂量相比,儿童all患者使用大剂量l-asp引起血糖升高、胰腺炎血栓发生次数上无明显统计学差异;但患者在大剂量l-asp使用后,需输入血浆的次数较使用常规剂量l-asp增多,且有统计学意义;此外接受大剂量l-asp患者的肝功能与使用常规剂量l-asp相比受损严重,有统计学意义。结论:1、早期大剂量l-asp可以消减急性淋巴细胞白血病患儿开始治疗后3年中的mrd,降低其近期及中期复发率,提高儿童all的efs。2、大剂量l-asp可以阴转初次诱导治疗后all患儿体内的阳性mrd,说明早期应用大剂量l-asp的重要性。3、对比两种不同剂量l-asp使用后发生的常见不良反应,除肝功能损伤及凝血功能改变外,其余副作用无统计学明显差异,提示临床使用早期大剂量l-asp的安全性较高,但同时应注意及时、合理保护肝功能及监测凝血功能。4、我们的观察表明:mrd的最佳观察点值得商榷。儿童all应定期进行mrd检测,在治疗后期仍有重要意义。建议每3个月检测1次,发现持续升高,需及时进行临床干预,提高长期无病生存率。