论文部分内容阅读
目的:探讨生长模型在抗高血压药物临床试验疗效评价中的应用和抗高血压药物降压疗效与中国人群血管紧张素转化酶(ACE)基因(I/D)多态性的关系。研究方法:在应用系统文献复习方法比较生物统计模型的优缺点的基础上,应用生长模型来评价患者应用抗高血压药物24小时动态血压变化,并以基于生长模型方法和传统方法计算的谷峰比率(T/P)来反映抗高血压药物的时间治疗学理念。应用meta分析法和实证研究分析抗高血压药物降压疗效与中国人群ACE基因I/D多态性的关系。Meta研究由2人分别对所查文献进行评价,按照文献筛选标准逐一筛选,最后纳入7篇符合条件的文献,分为Ⅱ、ID、DD三个组。引进多个相关效应量算法进行meta分析研究。临床试验研究采用多中心,随机,双盲平行对照研究,随机招募243名受试者随机接受咪达普利或苯那普利治疗共观察8周,比较两种药物的降压疗效。采用聚合酶链式反应.限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)和等位基因特异性PCR(ARMS-PCR)方法对ACE基因I/D进行基因分型(Ⅱ、ID、DD)。(1)应用生长模型来评价患者应用抗高血压药物24h动态血压变化,选择模型:血压=group(处理效应)+time(时间)+time~2+time~*group+e(误差),该模型拟合血压生长轨迹曲线(AIC=17442.8 BIC=17450.2,x~2=1049.59,P＜.0001),对整体血压变化曲线在两组别间是否存在不均匀的斜率(变化率)的检验结果显示,差异无统计学意义(F=0.93,P=0.34),说明两种药物效应无差别。但是时间(包括一次项和二次项)的检验显著(F=70.46,P=0.0001和F=8.82,P=0.003),说明血压的变化在不同的时间点变化不同,各个时间点是相关的。而time和group的交互作用不显著(F=0.35,P=0.56)。(2)传统计算法计算谷峰比率结果:将24小时划分为12个2小时时段,选择每个时段血压下降均值的最大值为峰值,并以下次服药前的最后1时段的血压下降均值的最小值为谷值,该法比较合理。整体计算法显示:收缩压和舒张压的谷峰比率分别为A组:49%和53%:B组:51%和70%。个体计算法显示,收缩压和舒张的谷峰比率(M±QR)分别为A组:21%±41%和20%±51%:B组:30%±55%和4%±63%。(3)基于生长模型计算谷峰比率结果:整体计算法显示:收缩压和舒张压的谷峰比率分别为A组:80%和64%;B组:93%和63%。个体计算法显示谷峰比率,其收缩压和舒张的谷峰比率(M±QR)分别为A组:10%±71%和13%±90%;B组:34%±86%和23%±46%。整体计算法计算的结果大于50%。(4)meta研究结果:筛选具有可用结局信息并能进行Meta分析的7篇文献,分为Ⅱ、ID、DD三个组,研究效应指标为收缩压和舒张压的下降值,累计研究对象共计2589例,其中Ⅱ组936例,ID组1089例,DD组564例。各项独立研究效应量方差同质性检验,七个研究中的四个的差异有统计学意义。假设效应量的方差同质性条件下计算出来的综合效应量的可信区间结果ID VSⅡ:-0.02～(-0.07,0.10),DD VSⅡ:-0.06～(-0.05,0.16),表明三种基因型之间的药物效应无差异(Q=3.94,P=0.98)。假设效应量的方差不同质性条件下计算出来的综合效应量的可信区间结果ID VSⅡ:-0.04～(-0.05,0.13);DD VSⅡ:0.32-(0.21,0.42),表明三种基因型之间的药物效应,ID VSⅡ之间差异无统计学意义,而DD VSⅡ之间差异有统计学意义,三个基因型总的比较有差异(Q=52.50,P=0.00)。假设各个研究的效应量相互独立的前提下计算出来的综合效应量的可信区间结果表明三种基因型之间的药物效应,ID VSⅡ之间差异无统计学意义[0.07～(-0.02,0.17)],而DD VSⅡ之间差异有统计学意义[0.37～(0.27,0.48)]。(5)临床试验结果:全部完成试验的243例研究对象进行了基因型测定,其中ACE基因型为DD者有65人(26.75%),Ⅱ者有63人(25.92%),ID者有115人(47.33%);D等位基因频率为50.41%,Ⅰ等位基因频率为49.59%,群体经检验符合Hardy-Weinberg平衡。研究终点不同基因型患者的收缩压和舒张压差异均有统计学意义(F=3.26,P=0.04和F=3.19,P=0.04)。不同基因型对药物疗效的反应性有差异。在这三种基因型患者中,治疗前后收缩压和舒张压下降值的差异均有统计学意义(F=260.72,P=0.00和F=25.26,P=-0.00)。结论:1、生长模型可用于抗高血压药物临床试验疗效的评价,尤其在动态血压评价中优于传统的一般线性模型,其优势主要表现:(1)应用范围广,适用于各种不规则的数据结构:不受非平衡设计、缺失值、测量时间不等距或间断、方差独立性等条件限制。(2)不但可以反映个体之间效应的差别,而且可以反映各个治疗组间的群体效应差别。即使治疗的结局变量可能与时间不成线性关系,仍然可以采用多阶多项式生长曲线模型来模拟研究结果。(3)生长模型可以拟合时间与因变量(血压值)的量化关系,即使在有限的访视期,可以通过生长轨迹来反映未来的发展趋势。(4)生长模型应用方便,易于通过SAS实现。2、尝试采用基于生长模型方法来计算24小时动态血压变化的谷峰比率,计算结果基本合理,实例验证该法可行。3、本研究尝试的多个相关效应量的估计法可以用于多个处理效应组的meta研究。实证研究表明ACE基因I/D多态性与原发性高血压患者对抗高血压药物的反应性有关联性,DD型优于Ⅱ型,可以认为DD型可作为临床使用ACEI的最佳适应指征之一。