中药制剂处方由原料和辅料组成,受种植、采收、加工和贮藏等多种因素影响,中药提取物原料存在质量波动;药用辅料的来源较为广泛、形式多种多样、生产过程复杂、生产规模不尽相同,不同厂家、不同批次的药用辅料亦存在质量变异。在制药过程中,处方原辅料作为过程输入的源头,其质量变异会随制药工序传递至最终产品,造成产品质量的批间差异。本论文以三七总皂苷(Panax Notoginseng Soponins,PNS)凝胶骨架片为例,基于原辅料的物理性质,研究原辅料变异对中药片剂质量一致性的影响。一个稳健的制剂处方应能够容纳药物活性成分(原料药)、药用辅料和生产过程中存在的变异,且不影响生产和最终产品的稳定性,以及对患者的健康和生命具有至关重要作用的其他属性,本论文建立了以可靠性为导向的中药制剂处方优化控制方法,为中药新药研发和生产过程质量控制提供参考。主要研究内容如下:一、原辅料物理质量属性评价体系的建立1.中药口服固体制剂原辅料的物理性质与产品质量密切相关。借鉴中药化学指纹图谱的概念,创新性地提出构建中药提取物粉末物理指纹谱的方法。物理指纹谱由5个一级指标(堆积性、均一性、流动性、可压性和稳定性)和12个二级指标(松密度、振实密度、粒径<50 μm百分比、相对均齐度指数、豪斯纳比、休止角、粉末流动时间、颗粒间孔隙率、卡尔指数、内聚力指数、干燥失重、吸湿性)构成,并以雷达图定量直观展示。该方法同样适用于药用辅料粉末物理质量属性的评价。2.分别以三七总皂苷提取物、羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropylmethyl cellulose,HPMC),粘度分别为4000 mPa·s和15000 mPa·s(记作K4M和K15M)为例,建立其物理指纹谱,对不同厂家或不同批次原辅料粉末质量的一致性进行评价,明确质量变异的波动范围和特征。结果表明不同厂家的PNS提取物、HPMC K4M和HPMC K15M的物理质量属性存在较大差异。相同厂家、不同批次的PNS提取物的物理属性差异较小,而HPMCK4M和HPMCK15M具有不同程度的差异。PNS提取物除豪斯纳比以外,其余物理指标的离散程度均偏高。HPMC K4M和HPMC K15M除松密度、振实密度和豪斯纳比以外,其余物理指标的离散程度均偏高。通过对12个二级指标的集成,构建参数指数、参数轮廓指数和良好可压性指数,用于预测粉末的压缩特性。结果表明PNS提取物、HPMC K4M和HPMC K15M的可压性差,需要加入适宜的辅料弥补其不足以使其满足直压的要求。二、原辅料变异对中药片剂质量一致性的影响研究1.含量测定结果表明,不同来源、不同批次的PNS提取物的指标性成分三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd的含量及总皂苷含量基本符合现行中国药典要求。2.以不同厂家、不同批次的PNS提取物模拟原料变异研究其对PNS凝胶骨架片质量的影响。除PNS提取物物理指纹谱中包含的指标外,还对PNS提取物的粒度及粒度分布、比表面积和骨架密度进行了测定,并对粉末的表观形态和热力学特性进行了分析。建立了反映原料的物理质量属性与片剂溶出和抗张强度之间关系的偏最小二乘(PLS)模型,结果表明PNS提取物的水分、吸湿性和比表面积是影响PNS凝胶骨架片溶出的关键因素。影响片剂的抗张强度的关键因素为PNS提取物的内聚力指数、比表面积、粒径小于50 μm的百分比、D10、D50、D90和相对均齐度指数。3.以不同厂家、不同批次的HPMC K4M模拟辅料变异研究其对PNS凝胶骨架片质量的影响。对HPMC K4M进行了物理指纹谱、粒度及粒度分布的表征,同时收集了HPMC K4M取代基的含量和粘度参数。辅料的物理质量属性与片剂溶出和抗张强度的PLS模型结果表明,HPMC K4M的Dio、D90、Span和水分是影响PNS凝胶骨架片溶出的主要因素,而影响片剂的抗张强度的关键因素为HPMC K4M中甲氧基的含量和吸湿性。三、中药片剂的处方优化控制研究1.通过MBPLS模型将原辅料的化学性质、原料的物理性质和辅料的物理性质划分为不同的模块,深入理解原料和辅料的质量属性与片剂体外溶出性能的关系。MBPLS模型的潜变量数为2,累积R2Y和Q2Y分别为91.3%和83.8%,具有较好的解释性和预测性。各模块的BIP值分别为0.87、0.92、1.18,表明原辅料的物理性质对片剂溶出的影响大于化学性质的影响,且辅料的物理性质模块BIP值大于1,对片剂溶出的影响尤为显著。2.基于原辅料的物理性质,建立混料-性质PLS模型,选择2个潜变量,所建模型能够解释原辅料的物理性质中60.9%的变异信息,可以预测最终处方中人参皂苷Rg1体外溶出68.5%的变异信息。结合目标函数和限制条件,建立处方优化控制方法。以DIS02≥ 15%,DIS06≥40%,DIS12≥90%为优化目标,结果显示优化后的处方均能满足预设的目标,且两个新处方的HotT2和SPE值均在其95%的置信区间内,表明优化后的处方性质与现有的处方性质相接近。证实了原辅料物理指纹谱可应用于过程的初始阶段,降低原辅料性质波动对产品质量的影响,保证质量的均一、稳定。