论文部分内容阅读
研究背景与目的:抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎(Anti-neutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis,AAV)是一种多系统自身免疫性疾病。ANCA的典型抗原包括蛋白质酶3(proteinase 3,PR3)与髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)。AAV包括肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis,GPA)、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)、嗜酸性肉芽肿性血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA)。流行病学研究表明,AAV的临床表现和ANCA特异性存在种族差异,PR3-ANCA和GPA在西方人群中最为常见,而MPO-ANCA和MPA在东亚国家占优势地位。AAV疾病进展迅速、治疗反应不佳、预后较差,寻找与疾病活动性和预后相关的生物标志物,有助于AAV的临床治疗及管理。白细胞介素8(Interleukin-8,IL-8)可增加中性粒细胞的粘附性,放大炎症回路,促进中性粒细胞胞外捕网(Neutrophil extracellular traps,NETs)的形成,可能导致微血管内皮损伤和坏死性血管炎。IL-8在多种肿瘤、呼吸系统疾病、自身免疫性疾病中过度表达。既往国外有研究报道AAV患者外周血、尿液和支气管肺泡灌洗液中的IL-8水平升高,可能与疾病活动有关,其纳入病例主要为GPA患者。国内尚未有IL-8与AAV的相关报道。本研究纳入72例MPO阳性AAV患者,探讨血清IL-8水平在MPO-AAV中的临床意义。研究方法:回顾性分析2015年4月至2019年10月我院72例MPO-AAV患者的临床资料,通过电子病历系统收集患者初次就诊及随访中相关临床指标数据。复合终点事件定义为死亡或终末期肾病。基于是否到达终点,将患者分为终点组与非终点组。采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curves,ROC)计算截点值为12.35pg/m L,根据截点值将患者分为高、低水平两组。比较两组生物学指标、治疗方案、系统损害情况、病理特征,相关性分析采用Spearman法,Kaplan-Meier曲线进行生存分析,Cox风险比例回归模型用于分析影响AAV肾脏预后的危险因素。P<0.05认为差异有统计学意义。研究结果:1.相比于非终点组,终点组患者的初始血清肌酐(serum creatinine,Scr)(P<0.001)、IL-8(P=0.021)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)(P=0.002)及24小时尿蛋白定量(P=0.002)均显著高于非终点组;其血红蛋白显著降低(P=0.022)。COX多因素回归分析显示,IL-8(HR=1.006,P=0.037)和初始SCr值(HR=1.002,P<0.001)是AAV患者预后不良的独立危险因素。2.IL-8高水平组患者的Scr(P=0.001)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)(P=0.001)、TNF-α(P=0.001)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)(P<0.001)、D-二聚体(P=0.011)、外周血白细胞计数(P=0.005)、α1-球蛋白(P<0.001)、BVAS评分(P=0.004)明显高于IL-8低水平组患者,而血清白蛋白、血红蛋白水平相比于低水平组患者显著降低(P值分别为0.002、0.019)。3.Spearman相关性分析显示血清IL-8水平与BVAS(r=0.383,P<0.001)、CRP(r=0.515,P<0.001)、IL-6(r=0.558,P<0.001)、初始SCr(r=0.467,P<0.001)、TNF-α(r=0.584,P<0.001)、D-二聚体(r=0.483,P<0.001)、外周血白细胞计数(r=0.390,P=0.001)、α1-球蛋白(r=0.528,P<0.001)呈正相关,与血清白蛋白水平(r=-0.428,P<0.001)、血红蛋白(r=-0.360,P=0.002)呈负相关。4.IL-8高水平组的患者系统损害情况较严重,胸部损害发生比例更高(P=0.025)。5.IL-8低水平患者肾脏病理以混合型为主(P=0.033),高水平组以新月体型为主(P=0.017),低水平组患者的正常肾小球比例明显高于高水平组(P=0.038)。6.Kaplan-Meier生存分析发现,相比于IL-8低水平组,高水平组患者肾脏存活率明显降低(Log-rank=10.500,P=0.001)。结论:1.IL-8水平和初始血清肌酐水平是影响AAV患者肾脏预后的独立危险因素;2.血清IL-8与BVAS、CRP、IL-6、TNF-α等呈正相关,可反映AAV的疾病活动性;3.IL-8高水平组患者系统损害情况较重,治疗效果较差,肾脏生存率明显降低。研究背景与目的:肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)是原发性肾小球疾病常见的病因,大多数患者对激素治疗反应良好,但几乎一半的患者会发展为频繁复发型NS(frequently relapsing NS,FRNS)或激素依赖型NS(steroid-dependent NS,SDNS)。与此相反,约10-20%的NS患者为激素抵抗型NS(steroid-resistant NS,SRNS),肾脏预后相对较差,10年成活率仅为60%。上述患者临床上统称为难治性肾病综合征(refractory nephrotic syndrome,RNS)。复发是NS疾病长期管理的最大挑战,是肾脏预后不良的独立危险因素。FRNS/SDNS和SRNS患者通常需要长期使用激素或免疫抑制剂治疗,以减少复发频率,维持缓解。这可能增加发生严重副作用的风险。利妥昔单抗(rituximab,RTX)是第一代抗CD20抗原人鼠嵌合单克隆抗体,主要通过抗体和补体依赖型细胞毒性作用,直接清除或诱导B细胞凋亡。RTX在血液系统疾病和多种免疫介导性疾病中证实安全有效。近年来,众多研究证实了RTX治疗SDNS/FRNS和SRNS的有效性及安全性。但是,RTX使用的起始及维持剂量的选择、用药间隔的长短等存在较多模式。本研究纳入70例RTX治疗的难治性NS患者,回顾性分析RTX治疗难治性NS的疗效和安全性,探讨影响其治疗效果的可能因素,为寻找最佳的治疗策略提供依据。研究方法:回顾性分析2018年10月至2020年7月于我院肾内科接受RTX治疗的70例难治性NS患者,通过电子病历系统收集患者初次就诊及随访中相关临床指标数据,比较不同剂量、病理类型及临床分型组患者间的临床特征,Kaplan-Meier曲线进行生存分析,Cox风险比例回归模型用于分析影响RTX治疗难治性NS疗效的危险因素。P<0.05认为差异有统计学意义。研究结果:1.根据RTX使用剂量,将患者分为高剂量(375mg/m2 3-4剂及1000mg/剂2剂)组和低剂量(375mg/m2 1-2剂及1000mg/剂1剂)组,两组患者间缓解率、到达缓解时间、维持缓解时间、复发率均无统计学差异。2.不同病理类型的患者RTX治疗后的完全缓解率有统计学差异(P<0.001),其中Ms PGN(78.6%)、MCNS(75.0%)、FSGS(60%)组明显高于MN患者(13.6%)。各组患者间部分缓解率差异有统计学意义(P=0.013),MN患者部分缓解率(68.2%)明显高于MCNS(25.0%)、Ms PGN(21.4%)。Kaplan-Meier生存分析显示微小病变型患者无复发生存率明显低于膜性肾病患者(P=0.042)。3.B细胞完全清除定义为CD19+B细胞占总淋巴细胞频率≤0.1%。B细胞完全清除组和未清除组患者间到达缓解时间、缓解率、维持缓解时间及复发率差异均无统计学意义。4.相比于SDNS/FRNS患者,SRNS患者到达缓解所需时间较长(P=0.017)。两组患者间总缓解率无明显差异,但SDNS/FRNS患者的完全缓解率较高(67.3%vs 0,P<0.001),而SRNS患者的部分缓解率较SDNS/FRNS患者高(80.0%vs 29.1%,P<0.001)。5.相比于基线值,RTX治疗后6个月,激素使用例数(34 vs 52)及剂量[5.00(0.00-13.75)vs 20.00(11.25-25.00)mg/d]明显降低(P<0.001)。在12个月时,激素使用例数(21 vs 52)和剂量[0.00(0.00-12.50)vs 20.00(11.25-25.00)mg/d]较基线值明显降低(P<0.001)。6.COX多因素回归分析显示,RTX治疗前病程长短(P=0.009,HR=1.072,95%CI:1.018-1.129)和临床分型(P=0.019,HR=0.443,95%CI:0.224-0.876)是影响NS患者缓解的独立危险因素。结论:1.低剂量和高剂量RTX治疗难治性NS的疗效无明显差异;2.RTX治疗激素抵抗型MN患者的疗效较差,MCNS患者无复发生存率较低;3.CD19+B细胞频率预测疾病缓解与复发效能较差,亟待探寻新的细胞重塑标志;4.RTX可减少NS患者激素及免疫抑制剂使用剂量,改善激素副作用;