背景和目的:海拔3000 m以上的地区称为医学意义上的高原。人体快速进入海拔3000 m以上的高原缺氧环境地区可导致机体各器官功能的严重损伤,甚至发生急性重症高原病,对进入高原人群的生命安全构成极大的威胁。高原肺水肿(HAPE)和高原脑水肿(HACE)是高原病中发病率最高、病情最重的两种高原危重症,若治疗不及时,可发生多种并发症,其中以多器官功能障碍综合征(MODS)最为严重,病情最复杂,治疗难度大,死亡率最高。而急性重症高原病(ASMS)并发MODS的发病机制至今仍不清楚。已有研究表明创伤、烧伤、严重感染、失血性休克等应激因素均可引起胃肠粘膜屏障损伤,导致肠内细菌及毒素易位,诱发全身炎症反应综合征(SIRS),进而发生MODS。人们在高原的临床实践中已注意到ASMS患者常伴有严重的胃肠功能紊乱。然而,这种胃肠功能紊乱是否由于高原缺氧引起的胃肠粘膜屏障功能损伤所致,进而成为ASMS并发MODS的根本原因,目前未见报道。本研究通过病例回顾性分析和对ASMS病人的临床观察以及动物实验研究,进而探讨了高原缺氧对胃肠粘膜屏障功能的损伤作用及其与MODS的关系,以及谷氨酰胺对高原胃肠粘膜屏障损伤的保护作用进行了初步研究。对象和方法:1.住院病例的回顾性分析和ASMS病人的临床观察:通过对西藏军区总医院过去50年间住院治疗的3184例ASMS病历的回顾性调查,重点对其胃肠功能紊乱与MODS的关系进行了统计分析。并同时对ASMS进行了前瞻性研究,选择ASMS病例10例为观察组,新进藏1周内的健康自愿者10人为对照组,分别给予谷氨酰胺(Gln)颗粒剂30 g/d,共3d;于入院后第二天清晨空腹采用纤维胃镜对其胃和十二指肠粘膜进行检查,并分别检测了尿乳果糖/甘露醇(lactulose/mannitol,L/M)比值、血清二胺氧化酶(DAO)活性、内毒素和丙二醛(MDA)水平,以评价肠粘膜通透性与全身炎症反应的关系。2.动物实验研究:选择成年雄性SD大鼠40只,随机分为平原对照组(C)、高原缺氧组(H)、高原饥饿组(HH)和Gln保护组(HG),实验组动物在模拟海拔7000 m的低压舱内生存3天(72小时)后分别对各组动物的饮食情况、体质量变化、组织学和超微结构变化及硝酸镧示踪、上皮细胞凋亡情况进行观察,并对各组动物的肠道细菌移位、血清DAO活性、MDA、一氧化氮(NO)、内毒素水平和Gln浓度及小肠DAO活性和Gln浓度进行了检测。结果:1.3184例急性重症高原病患者中胃肠功能紊乱者占49.8%,其中1.5%有黑便,1.0%有大便隐血;急性重症高原病胃肠功能紊乱者中有21.7%(18/83)合并有MODS,表明胃肠功能紊乱是急性重症高原病患者并发MODS的一个重要原因。2.急性重症高原病患者纤维胃镜检查见胃黏膜广泛水肿和小灶性出血,胃窦和胃底部见点片状糜烂;观察组用药前血清DAO、MDA、内毒素水平均显著高于对照组(P<0.01),用药3d后观察组的血清DAO、MDA、内毒素水平均较用药前显著降低(P <0.05或P <0.01)。观察组用药前尿L/M比值显著高于对照组(150.69±19.91比117.91±17.78,P<0.01),用药3d后尿L/M比值下降至129.37±19.75(P<0.05),对照组则无明显变化。3.实验组大鼠肠粘膜有显著的病理性损伤,光镜下表现为肠粘膜萎缩,绒毛稀疏,排列紊乱,绒毛乳突固有层明显水肿和炎细胞浸润,大部分绒毛倒伏、脱落,杯状细胞丢失,毛细血管周围红细胞渗出。扫描电镜下可见上皮细胞萎缩,绒毛间歇增宽,微绒毛脱落。透射电镜下见紧密连接间隙增宽,线粒体肿胀,高尔基复合体扩张,细胞核不规则,染色质边聚。硝酸镧示踪镧颗粒进入上皮细胞紧密连接间隙内以及基底膜外侧周围组织间隙或细胞内。TUNEL法检测发现肠上皮细胞凋亡细胞数增多。高原环境暴露下+饥饿,大鼠肠粘膜的损伤程度明显加重,给予Gln治疗后大鼠肠粘膜的损伤明显减轻。而平原对照组肠粘膜则无明显的病理改变。4.平原对照组大鼠各器官细菌培养均阴性,高原缺氧组肠系膜淋巴结和脾脏有细菌移位,高原饥饿组除外周血以外,各脏器均发生细菌易位,各器官易位细菌以肠系膜淋巴结中最多,其次为脾脏;Gln保护组细菌易位发生率及器官易位细菌明显减少,与高原缺氧组相比,差异非常显著(P<0.05)。高原缺氧组和高原饥饿组血清内毒素、DAO、MDA水平显著增高,血清SOD、Gln及小肠DAO和Gln水平显著降低,与平原对照组比较有非常显著差异或显著性差异(P <0.05或P <0.01),与高原缺氧组相比,给予Gln保护后血清内毒素、DAO、MDA水平显著降低,血清SOD、Gln及小肠DAO和Gln水平显著增高(P <0.01)。结论:1.急性重症高原病患者有严重的胃肠功能紊乱,而高原胃肠功能紊乱可能是急性重症高原病并发MODS的一个重要原因。2.急性高原缺氧暴露下,SD大鼠肠粘膜屏障功能严重损伤,通透性增高,肠系膜淋巴结和脾脏细菌移位。高原环境下+饥饿可以增加SD大鼠肠粘膜的损伤程度,促进细菌和内毒素移位。3.给予Gln预处理,对高原环境引起的胃肠粘膜损伤具有一定的保护作用,可以显著降低肠粘膜通透性,减少肠系膜淋巴结和脾脏细菌易位,减轻全身炎症反应。4.急性高原低氧环境暴露下,肠粘膜的损伤与氧自由基DAO、MDA等生成增加、炎性细胞因子释放增多和抗氧化物质SOD、NO等减少有关。