【摘 要】
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研究目的:1型糖尿病（type 1 diabetes,T1D）胰腺的典型病理特征是胰岛周围炎,研究发现人胰岛微环境中存在一新的T细胞亚群—CD8+组织驻留性记忆T细胞（tissue resident memory T cells,Trm）。已有研究表明Trm在银屑病、白癜风、多发性硬化、类风湿关节炎等自身免疫性疾病中具有重要意义,然而其在T1D发病机制中的作用尚未明确。PD-1（programme
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研究目的:1型糖尿病（type 1 diabetes,T1D）胰腺的典型病理特征是胰岛周围炎,研究发现人胰岛微环境中存在一新的T细胞亚群—CD8+组织驻留性记忆T细胞（tissue resident memory T cells,Trm）。已有研究表明Trm在银屑病、白癜风、多发性硬化、类风湿关节炎等自身免疫性疾病中具有重要意义,然而其在T1D发病机制中的作用尚未明确。PD-1（programmed death-1）/PD-L1（programmed death ligand-1）通路与 T1D 关系密切,在NOD小鼠模型中阻断PD-1/PD-L1通路会加速T1D的发生,临床上使用PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗肿瘤的患者会罹患T1D。本课题主要探讨胰岛微环境中CD8+组织驻留性记忆T细胞在PD-1/PD-L1通路的调控下参与1型糖尿病发病的可能机制。方法:（1）以NOD小鼠为研究对象,将10周龄雌性NOD小鼠随机分为两组,处理组（n=18）和对照组（n=18）分别给予等体积抗PD-1单抗溶液和PBS溶液,观察统计两组小鼠T1D的发病情况。（2）通过小鼠胰腺HE染色比较两组小鼠胰岛炎症程度,通过胰腺的组织化学染色和免疫荧光共定位,观察两组小鼠胰岛内β细胞PD-L1的表达,以及胰岛T细胞CD8、CD103的表达和分布。（3）提取小鼠胰岛流式细胞术检测,分别检测两组小鼠β细胞PD-L1的表达、CD8+CD103+T细胞的比例及其PD-1的表达,并比较两组差异。（4）通过单细胞测序,探究抗PD-1单抗阻断后胰岛微环境的细胞成分变化、CD8+CD103+T细胞的基因表达变化及T细胞受体谱等。结果:（1）NOD小鼠腹腔注射抗PD-1单抗后,一周内糖尿病发病率达33.3%,两周内高达83.3%,而对照组小鼠均未发病。（2）处理组小鼠胰岛表现为明显的胰岛炎症,而对照组小鼠有轻度的胰岛炎症。（3）组织化学染色及免疫荧光显示,CD8+CD103+T细胞浸润于胰岛内,与对照组相比,处理组小鼠胰岛PD-L1表达增多,CD8+CD103+T细胞亦增多。（4）流式检测结果显示,与对照组相比,处理组小鼠β细胞PD-L1的表达显著升高（20.72±4.05%vs 2.27±0.72%）,CD8+CD103+T细胞明显增多（26.75±8.78%vs 8.17±3.68%）,CD8+CD103+T细胞PD-1 的表达下调（78.43±10.63%vs 54.25±16.10%）。（5）单细胞测序分析结果显示,两组小鼠胰岛组织内所有细胞的类型无变化,处理组的T细胞比例明显上升,CD8+CD103+T细胞比例亦升高。（6）对两组小鼠胰岛微环境中CD8+CD103+T细胞差异基因的分析显示,处理组相对对照组上调的基因主要有凋亡相关的基因（Fasl,Gzmb等）以及炎症和免疫过程相关的基因（Fcer1g,Cxcr6,Ccl5,NKG,Cebpb等）。上调的基因主要参与自然杀伤细胞介导的细胞毒性通路及细胞因子-细胞因子受体相互作用通路。结论:（1）NOD小鼠胰岛微环境中存在组织驻留性T（CD8+CD103+）细胞,其致病性受PD-1/PD-L1通路的调控。（2）阻断PD-1/PD-L1通路后,CD8+CD103+T细胞与自然杀伤细胞介导的细胞毒性相关的基因及某些趋化因子基因显著上调。这提示阻断PD-1/PD-L1通路导致CD8+组织驻留性T细胞异常活化,通过发挥类似自然杀伤细胞的细胞毒性作用参与T1D的发病,具体机制有待进一步验证。
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