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目的:肥胖已成为我国乃至全球严重威胁人类健康的问题。心脏60%～70%的能量供应来源于脂肪酸,严重肥胖的患者外周血中的游离脂肪酸（FFA）水平增加,加之FFA利用障碍,造成脂质氧化不充分,从而引起大量脂质及其中间产物在心脏沉积,致使心肌细胞的脂肪变性,造成心脏功能障碍或心肌肥厚,这一病理生理过程被称为心肌脂毒性。然而,目前尚无针对该疾病的药物治疗方法。微小RNA（micro RNA,miRNA）是一类新兴的代谢非肽调节因子,主要作用于转录后水平。已知miRNA在多种基本生物学过程中起关键作用。现已证明细胞培养中被脂质过载抑制或诱导的miRNA已被证明通过与特定RNA靶标的相互作用来调节脂质诱导的细胞死亡进程。但是,迄今为止,miRNA介导的对心肌脂毒性的相关机制尚不明确。因此本研究旨在阐明部分miRNA在高脂诱导心肌脂毒性中的作用及其相关机制。研究方法:1、Wistar大鼠随机分为两组（每组各15只）,分别以普通饲料饮食（NCD）或高脂饲料饮食（HFD）喂养20周。通过体重检测评估生长发育情况,血生化检测评估血糖、血脂,超声心动图评估心脏功能,HE染色评估心肌肥厚情况,MASSON染色及Sirius Red染色评估心肌纤维化程度,PCR检测心肌肥大标志物评估心肌肥大情况。使用miRNA微阵列分析miRNA表达,并使用定量实时PCR（q RT-PCR）验证微阵列数据。2、在正常条件（37℃、5%CO2）下培养的H9c2心肌细胞中加入棕榈酸工作液以制备高脂诱导的H9c2心肌脂毒性模型。正常组细胞不给予药物处理;高脂组细胞给予棕榈酸加药处理,按照浓度梯度（100u M、200u M、400u M、800u M）及时间梯度（12h、24h、36h、48h）给予棕榈酸处理,通过CCK-8评估心肌细胞活力,通过油红O染色评估心肌细胞内脂质沉积情况,使用定量实时PCR（q RT-PCR）验证微阵列数据。3、在正常条件（37℃、5%CO2）下培养的H9c2心肌细胞中转染miRNA-144-3p mimics/miRNA-144-3p inhibitor,过表达/抑制miRNA-144-3p,后加入棕榈酸工作液制备心肌高脂模型。通过显微镜下观察荧光显色及PCR检测mi R-144-3p表达量评估转染效率,通过CCK-8评估心肌细胞活力,乳酸脱氢酶含量评估心肌细胞损伤,通过Hoechst染色、流式细胞术评估心肌细胞凋亡情况,通过WB检测凋亡蛋白Cleaved caspase3表达情况。4、Wistar大鼠通过随机尾静脉注射心脏特异性腺相关病毒过表达/抑制miRNA-144-3p后分别以普通饲料饮食（NCD）或高脂饲料饮食（HFD）喂养20周,通过显微镜下观察荧光显色及q RT-PCR检测mi R-144-3p表达情况评估转染效率,通过体重检测评估生长发育情况,血生化检测评估血糖、血脂等相关检验指标,通过心脏重量/体重比值及心脏重量/胫骨长度比值评估心肌肥厚情况,HE染色评估心肌肥厚情况,MASSON染色及Sirius Red染色评估心肌纤维化及冠脉硬化程度。5、通过Pic Tar、starbase及Targetscan对mi R-144-3p靶基因进行预测,荧光素酶、PCR、WB及免疫荧光验证靶基因结合。在正常条件（37℃、5%CO2）下培养的H9c2心肌细胞中转染miRNA-144-3p mimics/miRNA-144-3p inhibitor,过表达/抑制miRNA-144-3p,通过CCK-8评估加入铁死亡诱导剂/抑制剂后细胞存活情况,通过铁离子探针及组织铁浓度测定检测铁离子含量;通过ROS试剂盒检测细胞内活性氧水平,通过MDA试剂盒评估细胞脂质过氧化情况,JC-1检测线粒体膜电位变化;向正常条件（37℃、5%CO2）下培养的H9c2心肌细胞中转染miRNA-144-3p inhibitor及si Acsl4+miRNA-144-3p inhibitor,通过CCK-8检测细胞活力,ROS试剂盒检测细胞内活性氧水平,铁离子探针检测铁离子含量。结果:1、高脂饮食（HFD）诱导的肥胖大鼠体重及血糖高于常规饮食大鼠,左室缩末内径及室壁厚度增大,短轴缩短率降低,心肌细胞呈现肥大、纤维化且凋亡增多,微阵列分析及PCR检测显示高脂诱导的肥胖大鼠心脏miRNA-141-3p及miRNA-144-3p上调。2、按照浓度梯度（100u M、200u M、400u M、800u M）及时间梯度（12h、24h、36h、48h）给予棕榈酸处理的心肌细胞活性降低,心肌细胞内脂质沉积逐渐增多,心肌细胞miRNA-144-3p逐渐上调。3、过表达miRNA-144-3p可改善高脂诱导的H9c2心肌细胞活力、毒性及凋亡情况,抑制miRNA-144-3p可加剧高脂诱导的H9c2心肌细胞损伤、毒性及凋亡。4、过表达miRNA-144-3p可改善HFD大鼠心肌肥大、纤维化、冠脉硬化,抑制miRNA-144-3p可加剧HFD大鼠心肌肥大、纤维化、冠脉硬化。5.miRNA-144-3p靶向结合Acsl4,过表达miRNA-144-3p可减轻H9c2心肌细胞铁死亡,减轻高脂诱导的铁离子沉积、活性氧积累、脂质过氧化及线粒体膜电位下降,抑制miRNA-144-3p可加剧H9c2心肌细胞铁死亡,加剧高脂诱导的铁离子沉积、活性氧积累、脂质过氧化、凋亡及线粒体膜电位下降,沉默Acsl4减轻了抑制miRNA-144-3p对高脂诱导心肌细胞损伤。结论:1.高脂诱导的大鼠心肌中miRNA-141-3p、miRNA-144-3p表达显著上调;2.过表达miRNA-144-3p改善高脂诱导的大鼠心肌脂毒性损伤,抑制miRNA-144-3p加剧了高脂诱导的大鼠心肌脂毒性损伤;3.miRNA-144-3p通过靶向结合Acsl4抑制铁死亡改善高脂诱导的心肌细胞脂毒性损伤。