研究背景及目的当下,PD-1（programmed cell death protein 1）抑制剂在多种恶性肿瘤的治疗中被广泛应用并取得较好疗效,然而在少部分患者使用免疫治疗的过程中出现了肿瘤的超速进展,这被认为是一种新的进展模式,称为超进展（Hyperprogressive disease,HPD）。这个研究的目的是为了描述多个癌种在应用PD-1抑制剂时超进展发生的概率、探究其可能的相关因素、预测标志物及预后。研究方法收集解放军总医院第一医学中心2015年4月至2019年4月经PD-1抑制剂（纳武利尤单抗/帕博利珠单抗）治疗的共377例多种恶性肿瘤患者的临床病理资料,计算治疗前和治疗中的肿瘤生长速率（Tumor growth rate,TGR）。超进展定义为在应用免疫治疗后6-8周内首次评估时肿瘤生长速率与先前治疗的TGR的差值超过50%。对肺癌及消化系统肿瘤分别进行亚组分析,并对泛癌种免疫治疗后HPD发生率及其相关因素及预后进行分析。研究结果1、消化系统肿瘤组发生HPD相关因素及预后分析:从135例可评估的消化系统恶性肿瘤患者中鉴定出22例超进展患者（16.30%）。超进展组使用免疫治疗前转移器官数目超过2个的比例更高[54.5%vs 18.6%,P＜0.01],肝转移（77.3%vs 52.2%,p=0.030）及乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase,LDH）超出正常上限者的比例更高（45.5%vs 18.6%,p＜0.01）。与没有发生HPD的疾病进展（progressive disease,PD）患者相比,HPD组患者的总生存期（overall survival,OS）较低[中位OS:3.6个月vs6.2个月,p＜0.01]。结直肠癌患者基因KRAS突变与HPD的发生相关（p=0.039）。胰腺癌患者使用PD-1单抗治疗后1个月内特征性肿瘤标志物CA199较基线水平升高166.84%（灵敏度85.70%,特异度94.10%）以上对HPD的发生有预示作用。2、肺癌组发生HPD相关因素及预后分析:从133例可评估的肺癌患者中鉴定出14例超进展患者（10.53%）。使用免疫治疗前转移器官数目超过2个与患者接受免疫治疗后HPD的发生相关[p＜0.01]。与没有发生HPD的PD患者相比,HPD组患者的OS较低[中位OS:4.1个月vs 7.0个月,p＜0.01]。3、泛癌种发生HPD相关因素及预后分析:从377例可评估的多种恶性肿瘤患者中鉴定出38例超进展患者（10.08%）,其中肺癌14例、胰腺癌7例、结直肠癌5例、胆管癌3例、肝癌2例、食管癌2例、胃癌2例、壶腹癌1例、宫颈癌1例、淋巴瘤1例。并且不同癌种HPD发生率不同（p＜0.01）,其中胰腺癌28.00%、结直肠癌22.73%、食管癌20.00%、壶腹癌16.67%、宫颈癌14.29%、胆管癌13.64%、肝癌11.76%、肺癌10.53%、胃癌6.06%、淋巴瘤3.85%。HPD患者的OS低于无HPD的PD患者（中位OS,3.6个月[95%CI,3.0-4.2]vs 7.3个月[95%CI,5.9-8.7];p＜0.01）。单因素分析结果表明,使用PD-1单抗前疗效评估为PD、转移器官数目超过2个、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）评分≥2分、高于正常上限的LDH水平、肝转移与免疫治疗后HPD的发生密切相关（p＜0.05）;多因素Logistic回归分析结果显示,在免疫治疗前有2个以上转移部位及肝转移是免疫治疗后HPD发生的独立危险因素（p＜0.05）。结论PD-1抑制剂治疗的多种恶性肿瘤患者HPD发生率不同,与一些临床病理特征及不良的预后有关。肿瘤标志物CA199可作为胰腺癌患者免疫治疗后HPD发生的早期预测指标。