【摘 要】
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目的探讨结直肠癌患者KRAS、BRAF基因突变情况与其临床病理特征的关系,深入了解不同基因突变类型的结直肠癌的临床病理特征及其生存预后情况,为结直肠癌患者的诊断、治疗提供理论依据。方法收集广州市第一人民医院2014年3月至2019年12月手术切除并经病理证实的1183例结直肠癌患者肿瘤标本,所有病理组织均依据UICC/AJCC第8版的TNM肿瘤分期标准,由本院病理科专家评定样本的病理特征和临床分期
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目的探讨结直肠癌患者KRAS、BRAF基因突变情况与其临床病理特征的关系,深入了解不同基因突变类型的结直肠癌的临床病理特征及其生存预后情况,为结直肠癌患者的诊断、治疗提供理论依据。方法收集广州市第一人民医院2014年3月至2019年12月手术切除并经病理证实的1183例结直肠癌患者肿瘤标本,所有病理组织均依据UICC/AJCC第8版的TNM肿瘤分期标准,由本院病理科专家评定样本的病理特征和临床分期。运用突变阻滞扩增系统PCR（ARMS-PCR）技术检测KRAS基因第2、3、4号外显子及BRAF基因第15号外显子第600位密码子（BRAF V600E）的突变情况,运用免疫组化技术检测相关肿瘤免疫组化指标。分析KRAS、BRAF基因突变与性别、年龄、TNM分期、肿瘤原发部位、肿瘤数目、肿瘤最大径、大体类型、分化程度、病理类型以及错配修复蛋白（MMR）、脉管浸润、神经浸润、Ki-67、P53、Villin、CDX2、CK7、CK20等肿瘤免疫组化指标表达状态的关系。同时比较了不同MMR状态下的两种突变类型结直肠癌临床病理特征差异。利用GSEA基因富集分析相关的基因表达情况。并对纳入的研究对象进行随访,利用生存分析对比不同基因型结直肠癌患者的预后特征。结果1.纳入的1183例结直肠癌患者中,KRAS基因总突变率为43.87%（519/1183）,其中2号外显子突变率最高,为41.76%（494/1183）,3号外显子突变率为1.01%（12/1183）,4号外显子突变率为1.01%（12/1183）,3、4号外显子共突变率为0.08%（1/1183）。BRAF V600E突变率为4.73%（56/1183）。2.与野生型结直肠癌患者相比,在KRAS基因突变的结直肠癌患者中,女性患者比例更高;肿瘤发生于右半结肠,尤其是右半结肠中的升结肠及横结肠比例更高;中-低分化程度比例更高;含黏液腺癌成分及印戒细胞癌成分比例更高;隆起型及浸润型比例更高（P<0.05）。3.与野生型结直肠癌患者相比,BRAF基因突变的结直肠癌患者多发生于女性、右半结肠,尤其是右半结肠中的升结肠及横结肠;多发肿瘤数目、中-低分化及低分化程度比例更高;肿瘤中含黏液腺癌及印戒细胞癌成分比例更高;T4分期比例更高;d MMR、脉管浸润阳性、CDX2表达阴性比例更高（P<0.05）。4.与KRAS基因突变的结直肠癌患者相比,BRAF基因突变的结直肠癌患者中多发肿瘤数目比例更高;肿瘤发生于结肠比例更高;中-低分化及低分化程度比例更高;d MMR、CDX2表达阴性比例更高（P<0.05）。5.KRAS基因突变的结直肠癌中,与13号密码子突变的结直肠癌相比,12号密码子突变的结直肠癌患者发病年龄更高;T4分期比例更高;d MMR比例更低（P<0.05）。6.KRAS基因突变的结直肠癌中,与p MMR的结直肠癌患者相比,d MMR的结直肠癌患者发病年龄更高;T2分期的比例更高;淋巴结无转移的比例更高;肿瘤最大径≥5cm比例更高;病理类型含黏液腺癌成分比例更高;且大多好发于结肠,尤其是右半结肠中的升结肠及横结肠;BRAF基因突变的结直肠癌中,与p MMR的结直肠癌患者相比,d MMR的结直肠癌患者发病年龄更高;T4分期的比例更高;淋巴结无转移（N0分期）的比例更高;且大多好发于右半结肠（P<0.05）。7.与KRAS突变型,野生型结直肠癌相比,BRAF突变型结直肠癌的肿瘤微环境中炎性反应更强（P<0.05）。8.结直肠癌死亡风险因素多变量Cox回归分析显示,KRAS突变、BRAF突变、TNM分期以及患者年龄大小能够作为结直肠癌患者死亡风险的独立预测指标（P<0.05）。9.通过比较不同基因型结直肠癌的生存曲线发现,与野生型结直肠癌相比,KRAS基因突变、BRAF基因突变的结直肠癌患者预后更差（P=0.005）。结论与野生型结直肠癌相比,KRAF突变型结直肠癌中含黏液腺癌成分比例升高;与野生型结直肠癌相比,BRAF突变型结直肠癌中d MMR比例、中低分化及低分化程度、含黏液腺癌成分比例升高;与KARS突变型结直肠癌相比,BRAF突变型结直肠癌中d MMR比例及中低分化及低分化程度升高;d MMR状态影响KRAS、BRAF突变型结直肠癌不同的T分期;BRAF突变型结直肠癌的肿瘤微环境中炎性反应更强;KRAS、BRAF基因突变均提示不良预后。因此常规检测KRAS、BRAF基因状态、突变类型及错配修复功能可为结直肠癌患者的个体化精准靶向治疗提供理论依据。
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