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目的:心力衰竭是多种心脏疾病的终末阶段,进行性发展,预后极差,已成为世界范围内严重的公共卫生问题,其严重性主要体现在其高发病率、高死亡率、以及治疗所需要的高昂费用。而心脏重塑是心力衰竭的必经病理过程。心脏重塑是指心脏质量、体积和功能的改变,以适应心肌损伤或负荷的变化,是众多心血管疾病的病理基础,而交感应激导致的β-肾上腺素受体(β-AR)的过度激活是心脏重塑的主要发病机制。交感应激条件下,β-AR过度激活会导致心脏心肌细胞产生凋亡和肥大等病理效应,引起心脏的损伤;而β-AR的持续激活则会引起心脏病理性重构。然而,目前对于β-AR信号转导途径及其激动剂引起病理效应的机制尚不清楚。我们所关注的Src激酶是β-AR下游关键的酪氨酸激酶,但是目前,Src与β-AR介导心脏重塑的关系尚不明确。因此,本研究旨在阐明酪氨酸激酶Src是否介导β-AR诱导的心脏重塑,能否将其作为治疗心脏重塑的药物靶点,为心脏重塑的精准治疗提供依据。方法:选择12周左右野生型C57雄鼠构建心脏重塑模型,将其随机分为三组CON组(对照组)、ISO组(模型组)、以及PP1+ISO组(药物干预组),ISO组(模型组)皮下注射β-AR激动剂异丙基肾上腺素(isoprenaline),剂量是10mg/kg/day,连续14天;PP1+ISO组(药物干预组)在注射ISO的同时,腹腔注射Src抑制剂PP1,剂量是1.5mg/kg/day,间隔给药14天;CON组(对照组)分别注射等量溶剂作为对照。14天后,通过超声心动图检测小鼠心脏结构和功能;H&E染色检测心脏心肌细胞横截面积以及心脏炎症;天狼猩红染色检测心脏纤维化;记录小鼠体重、胫骨长度以及小鼠心脏重量,并以此计算并统计心体比和心胫比;通过RT-PCR的方法,检测心脏肥大的标志物ANP和BNP m RNA水平的表达,同时检测心脏纤维化标志物Col-Ⅰ和Col-ⅢmRNA水平的表达以及心脏炎症相关标志物IL-1β和IL-6 mRNA水平的表达;通过CCK-8检测心脏成纤维细胞的增殖;通过Western Blot检测成纤维细胞增殖标志物PCNA的表达;干预Src,通过Western Blot检测p-ERK1/2、T-ERK、p-p38、T-p38、T-Src以及GAPDH的表达。结果:动物实验的结果表明:小鼠的心脏重塑模型构建成功;抑制Src可以减轻β-AR诱导的心脏肥大;抑制Src可以减轻β-AR诱导的心脏纤维化;抑制Src可以减轻β-AR诱导的心脏炎症。细胞实验的结果表明:Src介导心脏重塑的分子机制是通过介导ERK1/2和p38信号通路实现的。Src抑制剂PP1能够有效抑制ISO诱导的ERK1/2、p38的磷酸化,同时过表达Src能够促进ISO诱导的ERK1/2、p38的磷酸化。结论:酪氨酸激酶Src能够介导β-AR诱导的心脏重塑;Src介导心脏重塑的分子机制是通过介导β-AR下游ERK1/2和p38 MAPK实现的。