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背景及目的抑郁症病因复杂,其发病机理尚不完全清楚,抑郁症的发病并不是简单地通过神经递质的异常改变产生的,而是通过细胞内复杂的信号转导发挥作用的。既往有研究证实CREB与抑郁症发病机制及抗抑郁药起效过程存在显著相关性,那么如果存在能够直接、快速激活CREB的信号通路,将会成为抑郁症发病中的关键通路,而电压门控钙通道1.2亚型（Caveolin-1.2,Ca V1.2）-钙/钙调蛋白依赖激酶4（Calmodulin-dependent protein kinase IV,CAMKIV）-CREB信号通路在激活CREB中是最直接有效的,本课题就将该通路作为抑郁症发病机制中的重要内容进行研究。目前,国内外关于Ca V1.2-CAMKIV-CREB信号转导通路基因-基因、基因-环境交互作用与抑郁症的关联研究较少且结论不一。因此本研究拟采用全基因组关联分析的方法,基于抑郁症相关信号通路Ca V1.2-Ca MKIV-CREB,探讨基因和环境因素共同作用与抑郁症的关系。方法分别提取中国北方地区590名汉族单相抑郁症患者和587名汉族健康对照者基因组DNA,采用全基因测序的方法,检测两组Cav1.2信号转导通路上CACNA1C基因、CAMK4基因、CREB1基因多态性位点的基因型和等位基因频率。用生活事件量表（LES）和自编一般情况问卷评估病例组与对照组的负性生活事件得分和童年期创伤性事件情况。统计分析采用χ2检验比较病例对照两组间基因型、等位基因以及单倍体型的频率分布差异,应用广义多因子降维法（GMDR）和Logistic回归分析基因-基因、基因-环境交互作用与单相抑郁症的关系。结果χ2检验结果显示,CACNA1C基因rs1006737、rs7297582,CAMKIV基因rs899036位点基因型及等位基因频率在病例组与对照组间的分布差异具有统计学意义（P<0.05）;CACNA1C基因rs2239073,rs4765937,rs2239015,rs4565905位点,CAMKIV基因rs10501943,rs10519765,rs10509643,rs2300763,rs2300777,rs2300782,rs10491335,CREB1基因rs11904814、rs6740584、rs2551941、rs2253206位点基因型及等位基因在病例组与对照组间分布差异均无统计学意义（P>0.05）;此外在病例组与对照组中,CACNA1C基因、CAMK4基因、CREB1基因分布差异均无统计学意义（P>0.05）。GMDR基因-基因交互模型结果显示,CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905-CAMKIV基因rs899036;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905-CAMKIV基因rs899036-CAMKIV基因rs10519765;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239073-CACNA1C基因rs4765937-CAMKIV基因rs899036;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239073-CACNA1C基因rs4765937-CREB1基因rs6740584;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239073-CACNA1C基因rs4765937-CACNA1C基因rs2239015-CACNA1C基因rs2300777-CREB1基因rs2551941;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239073-CACNA1C基因rs4765937-CACNA1C基因rs2239015-CAMKIV基因rs899036-CAMKIV基因rs2300777-CREB1基因rs2551941的联合作用具有统计学意义（P<0.05）。经1000次置换检验,以上八个模型的样本误差分别为0.2934、0.2620、0.2328、0.2135、0.1919、0.1532、0.1054和0.0768,交叉验证一致性分别为10/10、1010、10/10、7/10、3/10、4/10、10/10和10/10。Logistic回归分析结果显示,CACNA1C基因rs1006737、rs4565905、rs72975827,CAMKIV基因rs10509643与负性生活事件之间存在交互作用,遭受负性生活事件并携带rs1006737A+、rs4565905T+、rs72975827T+或rs10509643A+基因型的个体罹患抑郁症的风险增加（OR rs1006737A+=2.346;OR rs4565905T+=2.839;OR rs72975827T+=8.538;OR rs10509643A+=3.613）;结论CACNA1C基因rs1006737、rs7297582,CAMKIV基因rs899036位点基因型分布与抑郁症有关联;基因-基因交互模型CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905-CAMKIV基因rs899036;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905-CAMKIV基因rs899036-CAMKIV基因rs10519765;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239073-CACNA1C基因rs4765937-CAMKIV基因rs899036;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1C基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239073-CACNA1C基因rs4565905-CREB1基因rs6740584;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239073-CACNA1C基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239015-CACNA1C基因rs2300777-CREB1基因rs2551941;CACNA1C基因rs1006737-CACNA1C基因rs7297582-CACNA1基因rs4565905-CACNA1C基因rs2239073-CACNA1C基因rs4765937-CACNA1C基因rs2239015-CAMKIV基因rs899036-CAMKIV基因rs2300777-CREB1基因rs2551941联合作用是抑郁症易感基因-基因最佳交互模型;CACNA1C基因rs1006737、rs4565905、rs72975827,CAMKIV基因rs10509643与负性生活事件之间存在交互作用;CACNA1C基因rs2239073,rs4765937,rs2239015,CAMKIV基因rs10519765,rs10501943,rs899036,rs2300763,rs2300777,rs2300782,rs10491335,CREB1rs11904814、rs6740584、rs2551941、rs2253206与负性生活事件的交互作用与抑郁症无关联。