核磁共振技术用于苯并咪唑类化合物的互变异构和泮托拉唑钠定量分析研究

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本论文运用NMR技术研究了苯并咪唑类化合物的互变异构现象,测定了以苯并咪唑为母核结构的质子泵抑制剂泮托拉唑钠肠溶片中有效成分的含量。首先,通过NMR实验并结合密度函数理论(DFT)计算对奥美拉唑硫醚、右兰索拉唑和奥美拉唑砜在不同条件下的互变异构现象进行了研究。结果表明:同一化合物在CDCl3、DMSO-d6和CD3OD等不同溶剂中化学位移差别较大,其中,苯并咪唑环上的质子信号变得宽而弱,有些碳原子的信号峰由于太弱甚至消失在基线中,但在DMSO-d6+NaOD溶剂中谱图清晰完整,论文讨论了该现象产生的原因即溶剂性质差异以及分子内外氢键的形成影响了三个化合物的互变异构平衡。其次,通过变温核磁共振(VT-NMR)实验研究了三个化合物在203 K-323 K范围内的互变异构现象。结果显示:当T=203 K时,奥美拉唑硫醚和奥美拉唑砜的两种构象之间的比例分别为6:4和7:3。而右兰索拉唑在T=203 K时只有一种构象存在,当温度升高到243 K时又会出现两种构象。通过Eyring公式计算可得三个化合物构象之间转换的活化自由能分别为13.77 kcal/mol,13.47 kcal/mol和13.06kcal/mol。运用DFT理论计算了三个化合物以不同的构象存在时的能量,分别确定了它们的优势构象。其中,右兰索拉唑两种构象之间能量差异最大,可达5.58 kcal/moL,与其VT-NMR实验中T=203 K时只有一种构象存在的实验现象相符。最后,建立了质子泵抑制剂泮托拉唑钠肠溶片有效成分含量测定的定量核磁共振方法(qNMR),并对该方法进行了方法学验证,该方法在2.04-20.40 mg/mL范围内线性关系良好(R2=0.9994),检测限(LOD)和定量限(LOQ)分别为0.39 mg/mL和1.21 mg/mL。采用该方法测得泮托拉唑钠肠溶片中活性成分的含量为21.8%,与HPLC含量测定结果(21.7%)吻合。该方法操作简单,具有较好的准确度、精密度和稳定性,可用于泮托拉唑钠肠溶片中有效成分的含量测定。
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