【摘 要】
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背景随着时代发展,心血管疾病逐渐成为疾病致死原因的首位。目前该类疾病的治疗方案仍是以药物治疗、冠脉介入治疗等为主,并未完全治愈疾病。然而罕见病例报告表明出生数小时的新生儿心梗后心脏结构和功能可恢复正常。近年来无数研究者致力于心肌再生机制的研究,发现模式动物（斑马鱼、蝾螈等）心肌再生过程中参与调控的信号因子与胚胎发育过程中调控心脏发育的信号因子部分重合。哺乳动物胚胎期心脏损伤后心肌再生机制的研究将为
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背景随着时代发展,心血管疾病逐渐成为疾病致死原因的首位。目前该类疾病的治疗方案仍是以药物治疗、冠脉介入治疗等为主,并未完全治愈疾病。然而罕见病例报告表明出生数小时的新生儿心梗后心脏结构和功能可恢复正常。近年来无数研究者致力于心肌再生机制的研究,发现模式动物（斑马鱼、蝾螈等）心肌再生过程中参与调控的信号因子与胚胎发育过程中调控心脏发育的信号因子部分重合。哺乳动物胚胎期心脏损伤后心肌再生机制的研究将为解决哺乳动物和人成体心肌细胞再生难题提供新的策略。目的本研究通过转基因小鼠建立小鼠胚胎中晚期心脏损伤模型,以研究小鼠胚胎中晚期心脏损伤后,心脏修复过程中转录组水平的变化。方法1.将Myh6Cre ER+/-雄鼠与Rosa26-m Tm G雌鼠进行交配,孕鼠孕期腹腔注射它莫昔芬,诱导Myh6阳性心肌细胞表达绿色荧光蛋白,观察胚胎中晚期不同时间点的Myh6表达模式。2.将Myh6Cre ER+/-雄鼠与Rosa26-DTA雌鼠进行交配,孕鼠孕期腹腔注射它莫昔芬,诱导心肌细胞死亡,通过TUNEL凋亡实验,验证心肌细胞凋亡情况的变化。3.将Myh6Cre ER+/-雄鼠与Rosa26-DTA雌鼠进行交配,孕鼠孕期腹腔注射它莫昔芬,诱导心肌细胞死亡,通过Ed U增殖实验,研究受损心脏增殖能力的变化。4.在不同时间点获取胚胎心脏,提取RNA,进行RNA-seq,研究胚胎中晚期心脏受损后转录组水平的变化。结果1.谱系追踪结果显示:在胚胎中晚期绿色荧光蛋白主要表达于心房心肌细胞和心室壁疏松层心肌细胞。在出生后绿色荧光蛋白主要表达于心室壁心肌细胞层。2.TUNEL凋亡实验结果显示:胚胎期E12.5、E13.5天孕鼠腹腔注射它莫昔芬诱导心肌细胞死亡,实验组(Myh6Cre ER+/-;Rosa26-DTA+/-)在E15.5天可见心房和心室散在的细胞凋亡,在E16.6天凋亡细胞的数量达到峰值,凋亡细胞呈现簇状分布,在E19.5天逐渐消失。对照组(Myh6Cre ER-/-;Rosa26-DTA+/-)在整个发育过程中未见明显的心肌细胞凋亡。3.Ed U增殖实验结果显示:同TUNEL凋亡实验相同的实验条件下,在E16.5天可见实验组心房增殖能力低于对照组,在E19.5天实验组心房和心室的增殖能力高于对照组,这表明在心脏损伤后胎鼠心脏增殖能力增强。4.诱导心肌细胞凋亡后,胚胎期E19.5天提取心脏RNA,转录组测序,结果显示:在心肌再生过程中心房内可见Wnt9b、Fgf22、Bmp8b、Tnn、Scg5、Myl2等表达上调;Gdf3、Ptgs2、Ly6c2等表达下降;心室可见Wnt2b、Wnt7b、Fzd3、cdh10等表达上调;Hhipl2、BMP2、Fgf2等表达下降。GO富集分析和KEGG信号通路分析表明这些差异基因主要参与心脏收缩功能调节、心律的调节、代谢调节、细胞迁移及增殖分化调节等,部分已经证实与心脏发育和再生相关。结论小鼠胚胎中晚期心脏损伤后,心脏细胞增殖能力增强。通过转录组表达水平的检测,发现在胚胎中晚期心肌再生过程中有代谢相关因子、细胞增殖迁移相关因子、心脏电信号传导相关因子的表达上调。
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