【摘 要】
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失眠已经成为当前困扰现代人身心健康的隐形杀手,它可以伴发肥胖、焦虑、抑郁、自杀等各种问题,引发学术界的重视,而西医治疗失眠的药物具有戒断反应、成瘾性及一些肝肾毒副作用,引起人们的广泛关注。因此,寻求一种安全有效的失眠治疗方法和方药成为当前学术界的共识。目的观察自拟安神方对大鼠心肾不交证失眠的影响,并基于HPA轴和神经递质及其信号通路的变化探索自拟安神方治疗心肾不交证失眠的机制,为药物的研发提供新的
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失眠已经成为当前困扰现代人身心健康的隐形杀手,它可以伴发肥胖、焦虑、抑郁、自杀等各种问题,引发学术界的重视,而西医治疗失眠的药物具有戒断反应、成瘾性及一些肝肾毒副作用,引起人们的广泛关注。因此,寻求一种安全有效的失眠治疗方法和方药成为当前学术界的共识。目的观察自拟安神方对大鼠心肾不交证失眠的影响,并基于HPA轴和神经递质及其信号通路的变化探索自拟安神方治疗心肾不交证失眠的机制,为药物的研发提供新的思路。方法雄性SD大鼠随机分为正常组和PCPA（para-chlorophenylalanine）组。首先应用多因素刺激大鼠2周,然后注射3天PCPA的方法制备心肾不交证失眠模型。然后PCPA组随机分为模型组、阳性对照组、自拟安神方低、中、高剂量组,灌胃给药2周。动态检测大鼠体重的变化,戊巴比妥钠翻正实验检测睡眠潜伏期及睡眠持续时间验证造模是否成功以及自拟安神方的药效,旷场实验检测总活动距离、直立次数、穿中央格次数、中央格停留时间、修饰次数观察大鼠是否有紧张和焦虑情绪。HE染色观察安神方对大鼠脑组织形态结构的影响。检测大鼠血清促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone,CRH）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）、皮质醇（corticosterone,CORT）的含量观察下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic pituitary adrenal axis,HPA）轴的兴奋性。为进一步探索自拟安神方的治疗机制,观察了大鼠不同脑区神经递质5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）和多巴胺（dopamine,DA）含量的变化及其信号传导通路上关键蛋白5-HT1A、5-HT2A、D1R1、磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein,CREB）、蛋白激酶 A（protein kinase A,PKA）的蛋白含量表达。结果1.戊巴比妥钠翻正实验表明,造模PCPA组大鼠的睡眠潜伏期明显变长（p＜0.01）,睡眠持续时间显著缩短（p＜0.01）,表明心肾不交证失眠模型复制成功。给药后,自拟安神方各给药组2周体重增长更快（p＜0.05）,且自拟安神方低剂量组增加体重效果更好。自拟安神方显著缩短睡眠潜伏期,延长睡眠持续时间（p＜0.01）,且自拟安神方高剂量组改善睡眠持续时间的作用最佳。2.旷场实验显示自拟安神方三剂量组大鼠总活动距离减少（p＜0.05）,直立次数减少（p＜0.05）,且自拟安神方中、高剂量组效果显著,说明自拟安神方能缓解大鼠的焦虑情绪。3.自拟安神方三剂量组均抑制CRH合成（p＜0.05）,说明自拟安神方可以改善心肾不交失眠大鼠HPA轴的兴奋性。模型组大鼠皮质区少量神经元出现凋亡,未出现明显的坏死、炎症,海马神经元结构正常,自拟安神方能显著抑制神经元凋亡。4.自拟安神方可以抑制下丘脑DA的合成,促进5-HT合成（p＜0.05）;自拟安神方显著降低皮质和海马DA的含量（p＜0.05）,显著提高海马5-HT的含量（p＜0.05）。免疫蛋白印迹（Western blotting）结果显示,自拟安神方能显著升高皮质5-HT1A和CREB表达（p＜0.05）,显著降低海马D1R1蛋白表达（p＜0.05）。结论1.自拟安神方治疗后大鼠体重增加,睡眠潜伏期缩短,睡眠持续时间延长,大鼠的焦虑、紧张情绪缓解,说明该方可以有效改善大鼠心肾不交证失眠,缓解心肾不交引发的焦虑。2.自拟安神方给药后大鼠HPA轴的兴奋性下降,不同脑区抑制性神经递质5-HT及其相关受体表达增加,兴奋性神经递质DA及其受体表达下降,这可能是自拟安神方治疗心肾不交证失眠的初步机制,并且自拟安神方对不同脑区的影响也有所不同。
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