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计算机辅助药物设计是多学科相互交叉渗透的领域,它以计算机为基础,模拟和计算配体小分子与受体大分子之间的关系。计算机辅助药物设计的手段十分丰富,包括药效团模型、分子对接、同源模建和计算机辅助靶标识别等。维甲酸alpha受体(RARα)是治疗急性早幼粒白血病的关键靶标之一,本文首先从受体占领学说出发利用Discovery Studio2.5中的三维定量构效关系模块对RARα激动剂分子建立结合亲和力模型(KI模型)和药效模型(ECso模型)。通过参数验证、Fischer随机验证和最大无偏验证得到Ⅺ模型和ECso模型的最优药效团模型分别是Hypo1K和Hypo7E。利用Hypo1K和Hypo7E对美国癌症中心(NCI)数据库进行虚拟筛选,对具有CAS编号的化合物进行文献搜索,发现筛选结果中有6个化合物已经被证实对白血病细胞或者其他肿瘤细胞有抑制作用。通过验证和筛选结果的活性数据,可以推断出Hypo1K和Hypo7E是可信赖的寻找新型RARa激动剂的工具。其次本文测试本课题组合成的黄酮衍生物对人肝癌细胞HepG2和人正常肝细胞L-02的体外增殖抑制作用,结果显示化合物9(IC50=9.0μmol/L)、29(IC50=5.5μmol/L)和37(IC50=6.6μmol/L)对HepG2细胞有很强的抑制作用。对于L-02细胞的体外增殖抑制作用实验中,只有化合物23(IC50=8.2μmol/L)显示出较强的抑制作用。将有活性的化合物分子提交到PharmMapper平台上进行潜在靶标筛选得到可能作用的靶标——胸苷酸合成酶,并用分子对接进行验证。最后本文测试本课题组合成的芪类化合物对HepG2和L-02细胞的体外增殖抑制作用,结果显示当苯乙烯基团的苯环有二甲氧基双取代时,苯并咪唑环上的N原子无甲基取代的化合物(S001:IC50=26.3pmol/L, S005:IC50=48.2μmol/L和S007：IC50=52.2μmol/L)要比有甲基取代的化合物(S002:IC50=77.6μmol/L, S006:IC50=80.6μmol/L和S008:IC50=65.2pmol/L)对细胞的抑制作用强。将芪类化合物与其作用蛋白——可溶性环氧化物水解酶进行分子对接,结果显示该类化合物与蛋白的相互作用力与细胞活性实验一致。