【摘 要】
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研究背景肺腺癌和肺鳞癌是肺癌的主要病理类型。虽然它们都属于非小细胞肺癌,但是二者在临床预后和分子机制等方面差异显著。近期越来越多的研究证明,肺癌患者的免疫状态是重要的预后影响因素。基于“免疫编辑”理论,包含免疫检查点抑制剂（ICI）在内的多种免疫治疗方案相继问世,极大地延长了晚期肺癌患者的生存期。因此,关于患者免疫状态的研究是十分必要的,并且针对肺腺癌和肺鳞癌免疫异质性的研究对筛选非小细胞肺癌的免
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研究背景肺腺癌和肺鳞癌是肺癌的主要病理类型。虽然它们都属于非小细胞肺癌,但是二者在临床预后和分子机制等方面差异显著。近期越来越多的研究证明,肺癌患者的免疫状态是重要的预后影响因素。基于“免疫编辑”理论,包含免疫检查点抑制剂（ICI）在内的多种免疫治疗方案相继问世,极大地延长了晚期肺癌患者的生存期。因此,关于患者免疫状态的研究是十分必要的,并且针对肺腺癌和肺鳞癌免疫异质性的研究对筛选非小细胞肺癌的免疫治疗获益人群至关重要。研究目的本研究旨在建立肺腺癌和肺鳞癌的免疫相关预后风险模型,探索二者的免疫异质性,筛选肺癌免疫治疗获益人群。研究方法本研究基于癌症基因组图谱数据库中肺腺癌和肺鳞癌患者的基因表达矩阵文件,通过免疫基因相关性分析,按照皮尔森相关系数大于0.4的标准,寻找肿瘤免疫相关长非编码RNA（lncRNA）。通过单因素及多因素COX分析,从中筛选具有预后价值的lncRNA分别构建肺腺癌和肺鳞癌的预后风险模型,并基于风险评分将患者分为高、低风险群体。同时,临床上收集本院肺癌患者组织样本及预后信息对模型加以验证。使用基因集富集分析（GSEA）、CIBERSORT算法、T细胞免疫功能障碍和排斥评估（TIDE）等多种分析工具探索肺腺癌和肺鳞癌患者在肿瘤进展时免疫细胞浸润与T细胞功能的改变,同时结合免疫表型评分（IPS）筛选ICI治疗的获益人群。同时,针对具有显著预后意义的免疫相关lncRNA,在肺癌细胞系中通过瞬时转染质粒上调其表达,并提取细胞全基因组送检RNA-seq高通量测序分析,研究其在肺癌细胞内的调控通路和下游靶点。研究结果1.经过免疫相关性和预后意义的筛选,共有14条lncRNA参与构建肺腺癌队列的预后风险模型,并有4条lncRNA参与构建肺鳞癌队列的预后风险模型。各模型中的高、低风险组患者之间预后状况及免疫应答反应均差异显著。2.在肺腺癌队列中,GSEA结果表明,高风险组的免疫应答相较低风险组有所减弱,结合临床特征相关性分析可知,随着肿瘤进展,肺腺癌患者机体免疫力是进行性下降的;CIBERSORT计算结果表明,肿瘤微环境中树突状细胞的浸润丰度是肺腺癌患者免疫状态恶化的重要标志物,树突状细胞的浸润减少（p＜0.001）可能是肺腺癌高风险组免疫应答下调的重要原因。TIDE评估发现,肺腺癌高风险组免疫状态恶化的原因是肿瘤微环境对CD8+T细胞的驱逐作用增强（1.630 vs 1.245,p＜0.0001）。3.在肺鳞癌队列中,GSEA结果证明高风险组患者的免疫应答相较低风险组活跃,然而TIDE结果表明,肺鳞癌高风险组患者T细胞功能障碍评分相较低风险组显著升高（1.382 vs 0.634,p=0.007）,意味着浸润CD8+T功能受到严重抑制。因此,虽然免疫应答活跃,肿瘤微环境中仍有相当数量的浸润CD8+T细胞,但是由于杀伤肿瘤细胞的CD8+T功能障碍,高风险组患者的肿瘤恶性程度仍然加剧。4.在肺腺癌队列中,高、低风险组间IPS评分差异没有统计学意义,提示免疫状态恶化的高风险组患者相较于低风险组患者并不能从ICI治疗中获益;在肺鳞队列中,高风险组患者的IPS评分显著高于低风险组患者（p＜0.0001）,提示相较于低风险组患者,肺鳞癌高风险组患者是ICI治疗的获益人群。5.在免疫治疗靶点筛选中,本研究基于蛋白组学数据库和非小细胞肺癌细胞系RNA-seq送检结果,发现LINC00996具备成为肺腺癌免疫治疗标志物的潜力,是后续基础研究的关键分子。研究结论1.本研究证实,肺腺癌和肺鳞癌作为非小细胞肺癌的两种主要病理类型,其免疫微环境构成和免疫状态恶化机制各异,存在显著的免疫异质性。2.高风险组的肺腺癌患者免疫状态表现为免疫应答抑制和T细胞排斥型肿瘤微环境,不适用ICI治疗;然而,高风险组的肺鳞癌患者免疫状态表现为免疫应答积极和T细胞功能障碍型肿瘤微环境,是ICI治疗的获益人群。
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