背景与目的由于伦理的原因,儿童很难开展新药大样本临床试验。通过成人外推出儿科人群数据的方法,又称儿科外推（pediatric extrapolation）,可有效降低儿童临床试验的难度,提高试验成功率,从而帮助解决儿童无药可用、无药物说明书可依的问题。但该方法历史较短,目前仍处于探索阶段,相关文件与案例报道零碎,国内外研究尤其是国内研究较少。本文在系统整理已有的指南和研究基础上,对现有的成人数据外推儿童的方法进行综合评价,制定一套儿科数据外推的简化共性流程,并从药动学角度着手,对外推过程中会涉及的成人儿童桥接模式、数据分析方法、外推的评价、验证性临床试验的设计等进行研究,试图为儿科外推的中药研发策略提供有用的方法学参考。方法首先,对国内外已发表的成人外推儿童的指南文件进行检索,依次进行系统评价,对各文件的外推条件、外推决策方法等信息归纳总结,最终制定简洁的成人外推儿科人群的共性流程和研究框架。其次,根据以上建立的儿科外推流程框架,以阿奇霉素静滴制剂为研究工具药,作为完全外推的实例研究。考察年龄、体重、性别、种族等可能的成人外推儿童的桥接因子,最终建立其在广泛人群中的群体药动学模型。随后通过内部验证、外部验证等多种验证方法对模型的准确性和可靠性进行评估。最后通过临床试验模拟,获得阿奇霉素静滴制剂达成人治疗暴露量下所对应的儿童剂量,从而确定儿童给药方案。本部分涉及的成人外推儿童的数据分析、模型验证及用药模拟方法可为相应的外推研究提供技术参考。最后,本研究以“中药抗生素”穿心莲内酯为例,作为体现中药穿心莲药效的化学标志物（chemical marker）,进行中药儿童外推验证试验设计的方法学探索,评估不同采样点个数（2-4个）,不同的样本量（10-80例）下的药动学参数估算准确度,从而为中药领域成人外推儿童研究的药动学试验设计提供方法学依据。结果目前国内外基本达成的共识是,成人外推儿童可分为完全外推、部分外推和不能外推三种,判断是否能进行外推以及外推程度的三项假设分别为:成人与儿童间的疾病进程、治疗反应以及暴露-效应关系是否相似。阿奇霉素静滴制剂为工具药在成人与儿童中的三项假设基本相似,可作为完全外推的药物类型。成人药动学参数外推儿童时,使用异速缩放法进行桥接,使用指数模型,以体重观测值除以标准体重70 kg,清除率的指数固定为0.75,表观分布容积的指数固定为1。模拟显示,对于标准体重的2-11岁儿童,阿奇霉素10 mg/kg的剂量可确保AUC在成人目标暴露量的80%-125%范围内,而12-16岁儿童可考虑使用350 mg固定剂量,该剂量下儿童暴露量在目标范围内,60kg以上儿童可与成人使用相同剂量500 mg。以上研究给药方案可作为阿奇霉素治疗社区获得性肺炎儿童静脉给药的临床推荐剂量。中药穿心莲内酯片的药动学特征符合口服二室模型,具有吸收快,分布广但生物利用率较低的特点。模拟结果显示,稀疏采样条件下,使穿心莲内酯所有PK参数的估算准确度达到半数以上受试者误差控制在±40%范围内,则可以选择3个采样点80人样本量或4个采样点40人样本量;若限定PK参数估算值在原始值60%～140%范围内为估算成功,则需4个采样点60个样本量可实现所有PK参数把握度达到0.8;若要求AUC和C_max等暴露水平参数估算准确则需要4个采样点40个样本量或3个采样点60个样本量。该研究结果为穿心莲内酯片的群体药动学试验设计提供了重要信息,亦从方法上为中药儿科外推后的验证性临床试验的群体药动学设计方案提供了有效参考。该方法可推广应用在多组分独立起效以及单一成分产生活性代谢产物的中药及中药组方中。结论成人与儿童间的疾病进程、治疗反应以及暴露-效应关系是否相似,是成人外推儿童的前提假设,异速缩放法是儿科外推时常用的药动学桥接方法。利用“化学标志物”思想建立的中药群体药动学模型是成人外推儿童的基础,外推后的儿童验证性试验中,其群体药动学参数的准确估算需要合理的稀疏采样设计,所需采样点和样本量需要事先估算。