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乐伐替尼(Lenvatinib)是一种口服的多靶点酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinase,RTK)抑制剂,由日本卫材公司所研制,主要医治局部复发或进展性、转移性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌(Radioactive Iodine-Refractory Differentiated Thyroid Carcinoma,RRDTC)。乐伐替尼难溶于水,本文通过将乐伐替尼其制备成固体分散体(Solid Dispersion,SD)的方式,提高乐伐替尼在水中的溶解度,并提高乐伐替尼的口服吸收率。本文的研究内容如下:(1)乐伐替尼的合成:本文先合成药物中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺和中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲,随后,两个中间体在叔丁钾和碳酸钠的催化下发生亲核取代制得目标化合物乐伐替尼,产品性状为白色粉末,单步收率为85.2%。路线中,用无毒害的对硝基氯甲酸苯酯替代氯甲酸苯酯参与酰化反应,并探讨了酰化反应中原料的最佳投料比和反应温度,以及亲核取代反应中两种碱试剂的最佳投料比。通过优化条件,降低了反应成本,提高了反应产率,设计出无毒害的合成路线,符合绿色化工生产。另外,通过采用傅立叶转换红外光谱(FT-IR)、电喷雾电离质谱(ESI-MS)和核磁共振氢谱(~1H-NMR)来确定乐伐替尼结构;并通过紫外-可见分光光度法(UV-Vis)确定乐伐替尼的最大吸光度。(2)乐伐替尼固体分散体的处方前研究:根据乐伐替尼自身所具有的理化性质和SD的制备工艺要求,分别考察乐伐替尼在不同溶剂中的溶解情况,以及乐伐替尼在高温或者强光照射条件下随时间的变化规律;通过UV-Vis,建立乐伐替尼含量的测定方法、乐伐替尼SD含量及溶出度的测定方法。(3)乐伐替尼固体分散体的制备:本文以聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙烯吡咯烷(PVPk30)、共聚维酮(Co PVP)、聚乙二醇6000(PEG6000)等亲水性材料作为SD载体,分别釆用熔融法、溶剂法以及溶剂-熔融法制备乐伐替尼SD。以乐伐替尼SD在溶出介质中的溶出度为依据,考察载体种类、药物与载体比例、制备方法、反应时间、反应温度、溶剂用量等因素对乐伐替尼SD溶出的影响,并探讨乐伐替尼SD的最佳制备工艺:以溶剂法作为制备方法,以甲醇作为反应溶剂,Co PVP为载体,药物与载体的质量比为1:7,反应时间30 min,反应温度55℃。结果表明:乐伐替尼在60 min内几乎不溶解,而乐伐替尼SD的溶出度达到90.39%。(4)乐伐替尼固体分散体的质量评价:本文采用X-射线衍射法(XRD)、差示扫描热量法(DSC)、傅立叶转换红外光谱法(FT-IR)、扫描电子显微镜(SEM)分别对乐伐替尼、Co PVP载体材料、乐伐替尼SD和物理混合物(Physical Mixture,PM)进行鉴别。结果表明,在PM中乐伐替尼以针棒状结晶的形式存在,而在SD中乐伐替尼以无定型态存在,未见其晶形。此外,本文还通过高温试验、高湿试验、强光照射试验、加速试验和长期试验对乐伐替尼SD的含量、性状及溶出度进行考察,结果表明乐伐替尼SD应密封后存放于低温干燥环境下。