【摘 要】
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目的:胰腺癌是一种恶性度极高的肿瘤,且对放化疗反应不佳。不可逆电穿孔（IRE）因不损伤血管而在局部进展期胰腺癌的治疗中倍受关注。IRE联合免疫治疗在胰腺癌治疗中展现出较光明的前景,但疗效有待进一步提升。我们前期发现IRE会导致肿瘤相关中性粒细胞（TAN）在肿瘤内聚集。TAN会被肿瘤微环境中的转化生长因子-β（TGF-β）极化成N2型继而促进肿瘤的进展。本实验拟在前期研究基础上探讨TGF-β抑制剂S
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No. 82073178、82073400）；
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目的:胰腺癌是一种恶性度极高的肿瘤,且对放化疗反应不佳。不可逆电穿孔（IRE）因不损伤血管而在局部进展期胰腺癌的治疗中倍受关注。IRE联合免疫治疗在胰腺癌治疗中展现出较光明的前景,但疗效有待进一步提升。我们前期发现IRE会导致肿瘤相关中性粒细胞（TAN）在肿瘤内聚集。TAN会被肿瘤微环境中的转化生长因子-β（TGF-β）极化成N2型继而促进肿瘤的进展。本实验拟在前期研究基础上探讨TGF-β抑制剂SB525334（SB）调控中性粒细胞后对IRE联合抗PD1抗体（IRE+αPD1）治疗胰腺癌疗效的影响。方法:检索公共数据库以明确TAN和胰腺癌病人预后的相关性,用抗体耗竭中性粒细胞以明确TAN对IRE+PD1疗效的影响。用免疫组化及q PCR检测IRE治疗后小鼠肿瘤内TAN表型变化对胰腺癌进展的影响。用N2 Cocktail诱导的中性粒细胞和小鼠模型检测SB对TAN表型的影响,小鼠体内评估SB的毒性。为减少SB的毒副作用并使SB能在肿瘤局部持续的调控TAN表型,我们制备了可降解SB525334载药介孔硅纳米粒（d MSN-SB）,并在体内外检测其特性。利用细胞和小鼠模型检测d MSN-SB对TGF-β通路及TAN表型的影响。通过Panc02皮下瘤及原位瘤模型评估IRE+αPD1+d MSN-SB治疗胰腺癌的疗效及安全性。利用免疫印迹、免疫组化及等方法检测IRE+αPD1+d MSN-SB治疗后胰腺癌细胞及其微环境的变化。通过TAN和T细胞共培养评估TAN对T细胞的影响。结果:（1）肿瘤微环境内TAN和胰腺癌预后相关,用抗体耗竭TAN后可以有效改善IRE+αPD1的疗效。（2）IRE治疗后肿瘤内TAN数量会明显增加,随着TAN被极化为促瘤的N2型,胰腺癌的进展明显加快。（3）SB有较高的毒副作用发生率,为减少SB的毒性,我们制备了d MSN-SB。d MSN-SB能有效调控TAN表型,并有着良好的缓释性。IRE+d MSN-SB+αPD1可以促进癌细胞凋亡、增加N1型TAN和CD8+T细胞数量、减少Treg、活化的树突细胞增加。IRE+d MSN-SB+αPD1是一种安全的治疗措施。（4）IRE+d MSN-SB+αPD1是一种d MSN-SB在增强IRE+αPD1治疗胰腺癌疗效方面比SB更有优势。IRE+αPD1+d MSN-SB可以促使小鼠产生持久的抗瘤免疫。IRE+d MSN-SB+αPD1也可适用于乳腺癌的治疗。结论:N2型TAN与IRE+αPD1治疗后胰腺癌预后不良相关。d MSN-SB可以在胰腺癌微环境内持续性的阻止TAN极化为促瘤的N2型,并形成抑瘤免疫微环境来提高IRE+αPD1治疗胰腺癌的疗效。治愈后的小鼠会形成有效的抗瘤免疫力。IRE+SB+αPD1是一种安全的治疗手段,或许也适用于其它肿瘤的治疗。
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