阿托伐他汀和吉非罗齐都是医学常用降脂药物,但两者的降脂作用机理并不相同。阿托伐他汀主要通过遏制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-Co A)还原酶,大大降低胆固醇前体甲羟戊酸的合成;而吉非罗齐则是通过活化核受体PPARα和脂蛋白脂酶,使血清甘油三酯水平下降。随着这两种药物在临床医学上的广泛引用,在国内外水体检出的报道也越来越多,但有关它们对水生无脊椎动物毒性的研究却非常有限。本实验选择大型溞(Daphnia magna)为试验对象,探究上述两种调脂药对甲壳类动物大型溞的生态毒性效应。在外源污染物的暴露下,机体内抗氧化防御和解毒代谢系统发生响应变化,这种变化首先体现在分子水平上,然后逐级反映在个体水平上。本研究首先建立了大型溞抗氧化防御相关的目标基因(Keap1,HO-1,p53和PIG3)的荧光定量检测方法,探究在不同浓度的阿托伐他汀(Atorvastatin,ATV)和吉非罗齐(Gemfibrozil,GEM)暴露下(24 h和48h),大型溞抗氧化防御相关基因(Nrf2,Keap1,HO-1,GCLC,Trx,Prx1,p53和PIG3)的m RNA的转录表达响应变化情况。此外,本论文研究还开展了阿托伐他汀和吉非罗齐对大型溞的急性、慢性毒性实验,用生长、繁殖等生理参数表征这两种药物对大型溞的毒性效应。实验结果表明,在不同浓度的阿托伐他汀或吉非罗齐暴露下,大型溞体内抗氧化和解毒相关基因如Nrf2,Keap1,HO-1,GCLC,Trx,Prx1,p53和PIG3基因m RNA表达呈现不同程度的响应变化。在阿托伐他汀或吉非罗齐的暴露下,Nrf2及下游靶基因HO-1,GCLC的转录表达与对照组相比大多表现为诱导,表明这两种药物能造成大型溞氧化应激,启动抗氧化信号通路;Trx和Prx1的转录表达与对照组相比大多表现为诱导(除较高浓度ATV暴露48 h之外),说明ATV和GEM暴露下,大型溞氧化还原系统包括Trx系统和Prx系统激活,以维持机体氧化还原稳态;p53,PIG3的转录表达与对照组相比大多表现为诱导,如ATV暴露24 h后,5000μg/L浓度组p53 m RNA表达量显著诱导,为对照组的204%;GEM暴露48 h后,500μg/L浓度组PIG3 m RNA表达量显著上调,为对照组的173%,表明这两种调脂药通过氧化应激引起大型溞DNA损伤,p53和PIG3被激活以维持细胞稳态。此外,阿托伐他汀或吉非罗齐的长期暴露会影响大型溞的繁殖能力,主要表现为抑制作用,500μg/L ATV暴露组第一次产仔时间为10.27±0.88天,与对照组的9.37±0.33天相比显著延迟,而5000μg/LGEM暴露组第一次产仔总数为8.24±3.13个,相较于对照组14.65±4.42个极显著下降,其中第一次产仔时间、第一次产仔总数等繁殖参数对阿托伐他汀和吉非罗齐的暴露较为敏感,可考虑作为表征调脂药对大型溞慢性毒性的生理指标。