伏立诺他(SAHA)抑制高转移性人胰腺癌PaTu8988细胞主导的血管生成拟态及其机制

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胰腺癌是预后最差的恶性肿瘤之一,其5年生存率不足5%。除了发现晚、易丧失最佳手术时机以及术后易肿瘤复发转移等原因,对所有的化学药物不敏感也是造成其预后不佳的主要因素。因此,寻找切之有效的抗胰腺癌药物是目前胰腺癌研究迫切需要解决的问题。本课题我们研究组蛋白脱乙酰基酶抑制剂伏立诺他(SAHA)对转移性人胰腺癌PaTu8988细胞增殖和胰腺癌细胞主导的血管生成拟态的抑制作用。结果显示:SAHA能有效抑制胰腺癌PaTu8988细胞的体外增殖并呈浓度依赖性,其半数抑制浓度为(3.4±0.7)μM,且在有效浓度范围内对正常人外周血细胞无明显的抑制作用。机制研究结果显示,SAHA诱导PaTu8988细胞周期阻滞在G2/M期,其作用机制可能与抑制了细胞周期相关基因CDK1、Cyclin-B1的表达,同时上调了P21、P27基因的表达有关。在较高浓度,SAHA可以诱导PaTu8988细胞的凋亡,并诱导凋亡相关蛋白PARP、Caspase3的降解。此外,SAHA在体外能够抑制PaTu8988的迁移以及其主导的血管生成拟态,同时抑制血管生成相关基因Sema4D和integrin5的表达。综合以上结果我们可以得出结论:SAHA能抑制PaTu8988细胞的增殖,并诱导PaTu8988细胞周期阻滞在G2/M期,在较高浓度可以诱导PaTu8988的凋亡;此外,SAHA能降低Sema4D和integrin5的表达,抑制肿瘤细胞主导血管生成拟态,且在实验剂量范围内其毒性很低或无毒。以上结果提示SAHA可作为抗胰腺癌新的候选药物之一,值得进一步研究。
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