第一部分携带MYH7及MYBPC3基因突变的HCM患者及携带者的6年生存分析研究背景肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）为常染色体显性遗传的单基因疾病。已经发现至少14个基因突变后可导致HCM，其中10个为编码肌小节蛋白的基因。HCM的临床表型变异比较大，不同致病基因之间，同一致病基因的不同突变位点之间的临床表型可能存在很大差异。编码肌小节蛋白的β-肌球蛋白重链（MYH7）基因是最早发现也是最常见的肥厚型心肌病致病基因，占家族性肥厚型心肌病基因突变的35～50％。既往研究表明，携带MYH7突变的HCM患者发病年龄较早，临床表型较严重，猝死发生率也较高；心脏型肌球蛋白结合蛋白C（cMyBPC）既是肌小节的结构蛋白，同时也是重要的调节蛋白，MYBPC3基因突变导致约20％的家族性HCM，携带MYBPC3突变的HCM患者发病年龄相对较晚，预后较好。但近几年，有些临床研究的结果并不支持基因型与临床表型存在关系。既往的研究多数是在美国或欧洲的三级医院中进行的，许多临床症状较轻的患者或携带突变但无临床症状的携带者并没有很好的研究。家族性肥厚型心肌病还存在种族差异，而目前尚无在中国人群中进行HCM基因型与临床表型的研究。因此在中国的HCM患者中进行基因型及临床表型的研究十分必要。研究目的通过随访携带MYH7及MYBPC3基因突变HCM患者的6年生存情况，及无临床症状的MYH7及MYBPC3基因突变携带者在6年随访期间的临床表型的变化，探讨基因犁是否可作为标记，预测患者的临床预后及治疗反应。对象和方法研究对象：基线时的研究对象为在中国医学科学院阜外心血管病医院就诊的100例无血缘关系的HCM患者，相关家系成员356人。同时入选120例性别、年龄匹配的健康人作为正常研究对照。随访对象为携带MYH7及MYBPC3基因突变的70例HCM患者（52例携带MYH7基因突变，18例携带MYBPC3基因突变）和46例健康携带者（27例携带MYH7基因突变，19例携带MYBPC3基因突变）。心肌肥厚的诊断标准：超声心动图显示原因不明的心脏左室壁厚度≥13 mm，或心尖部肥厚或右室肥厚，并排除长期高血压、缺血性心肌病及其他可引起继发性心室肥厚的疾病。研究方法：抽取外周静脉血，分离白细胞，从白细胞中提取基因组DNA，利用PCR扩增MYH7及MYBPC3编码区及其侧翼序列，PCR产物以末端双脱氧法用ABI377 DNA测序仪测序。进行前瞻性的随访的内容包括临床症状、生存状态（生存或死亡）、NYHA心功能分级、超声心动图和心电图检查。结果1．平均随访时间为5.8±1.8年，随访期间共有14例患者死亡，其中MYH7突变患者10例（32.1％／1000人年，95％CI 12.5-51.5％／1000人年），MYBPC3突变患者4例（35.2％／1000人年，95％CI 13.9-68.9％／1000人年）。两者比较无显著性差异；2．10例携带MYH7突变患者的平均死亡年龄为45.1±14.0岁，4例携带MYBPC3突变患者的平均死亡年龄为73.5±7.5岁，两者比较有显著性差异（p=0.03）；3．7例携带MYH7突变的患者发生猝死，而携带MYBPC3突变的患者无一例发生猝死，两者比较有显著性差异；4．通过对携带基因突变而无临床症状的携带者随访发现，27例MYH7基因突变携带者中，有9例（33.3％）出现HCM的临床表型，平均发病年龄为37.3±5.6岁。而19例MYBPC3基因突变携带者中，无一人出现HCM的临床表型，其末次随访时的平均年龄为46.8±9.7岁。5．对52例携带MYH7基因突变的HCM患者进一步进行分析，其中41例突变位点位于MYH7基因的头部，11例突变位点位于MYH7基因的杆部。头部突变患者的基线左心室最大室壁厚度大于杆部突变患者（21.5±6.6 mm比15±6.1 mm，p＜0.05）；随访发现，7例猝死患者MYH7基因突变的部位均位于头部；且有7例患者的NYHA心功能由基线时Ⅰ—Ⅱ级进展为Ⅲ—Ⅳ级。结论1．携带MYH7基因突变的HCM患者发病年龄和死亡年龄均较早，猝死发生率高；2．携带MYBPC3基因突变的HCM患者猝死发生率低，患者的寿命与正常中国人的寿命相近；3．MYH7基因突变的携带者在6年随访中更易进展为有临床症状的HCM患者；4．携带位于MYH7基因头部突变的HCM患者较杆部突变的患者的左心室最大室壁厚度更厚，猝死发生率高，更容易发生心力衰竭。第二部分PPAR-α，PPAR-γ及PGC-1α基因多态性与肥厚型心肌病及高血压继发左心室肥厚的关联研究研究背景肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）为常染色体显性遗传单基因疾病。HCM患者间临床表型可存在明显差异，携带同一突变的不同家系及家系内不同患者的临床表型差异很大，HCM临床表型变异仅用基因突变本身解释是远远不够的，修饰基因和环境因素对于HCM临床表型也起重要作用。左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）与心血管疾病患病率与死亡率及各种原因导致的死亡率增加相关联。高血压是LVH的最主要原因，遗传因素占独立于血压之外左心室重量变异的60％。过氧物酶体增殖体激活受体系统（PPARs）与心脏的能量代谢密切相关，我们选择过氧物酶体增殖体激活受体α（PPAR-α）、过氧物酶体增殖体激活受体-γ（PPAR-γ）及过氧物酶体增殖体激活受体-γ共激活因子-α（PGC-1α）作为候选基因，研究其与HCM及LVH的相关关系。研究目的探讨：PPAR-α基因的rs9615784、rs4253654及rs4253778，PPAR-γ基因的Pro12Ala、rs7649970和rs4135245多态位点，以及PGC-1α基因Gly482Ser变异和Thr394Thr多态对HCM临床表型和高血压继发左心室肥厚表型的影响。对象和方法研究对象为在中国医学科学院阜外心血管病医院就诊的270例无血缘关系的HCM患者，以及从河南信阳高血压基地收集的2486例高血压患者（包括1180例高血压伴LVH患者，1306例高血压不伴有LVH患者）及849例健康对照者。基因分型用限制性长度片段多态性（RFLP）方法。卡方检验初步评估上述多态性与HCM及LVH的关系，并引入多元Logisitic回归方程评价校正了HCM及LVH传统危险后对其发病的影响。结果在上述多态性位点中，只有PGC-1α基因Gly482Ser变异和Thr394Thr多态与HCM发病风险增加相关联。Ser482等位基因增加HCM发病风险1.52倍（95％CI1.11-2.11），CC基因型增加HCM发病风险1.49倍（95％CI 1.15-1.98）；且在HCM患者中，携带危险基因型患者最大室壁厚度增加（分别为20.7±4.1mm比19.1±4.3 mm，p＜0.05和20.9±4.6比19.0±4.2，p＜0.05）。本研究的多态性位点中，没有一个多态性位点增加LVH发生的风险。结论1．PGC-1α基因Gly482Ser变异和Thr394Thr多态与HCM发病风险增加相关联；2．PPAR-α和PPAR-γ基因及PGC-1α基因的多态性均不增加LVH发生的风险；3．PGC-1α基因可能为HCM的修饰基因。第三部分中国农村社区高血压人群左心室肥厚和左心室几何形状异常的患病率及其危险因素研究背景左心室肥厚（LVH）与心血管疾病患病率与死亡率及各种原因导致的死亡率增加相关联，高血压是LVH的最主要原因，血压占左室重量变异的25％。区分不同的左心室几何形状对于疾病的预后预测也有重要价值，向心性肥厚的患者发生心血管事件的危险性高于离心性肥厚的患者。既往研究结果显示，LVH的患病率在不同人群中的结果不尽一致。种族是影响LVH患病率的原因之一。中国农村地区高血压患者LVH的患病率及其危险因素目前还不是很明确。研究目的研究中国农村地区高血压患者LVH及左心室几何形状异常的患病率及其危险因素。对象和方法在河南信阳地区入选了5440例高血压患者，其中4270例患者完成了问卷及超声心动图检查。左心室肥厚定义为：左心室重量指数（LVMI）男性不少于49.2g／m^2.7，女性不少于46.7g/m^2.7。根据LVMI和相对室壁厚度（LWT）把左心室几何形状定义为：正常、向心性肥厚、离心性肥厚、向心性重塑4种。利用多因素Logistic回归模型分析评价LVH的危险因素。结果在4270例高血压患者中，LVH的总患病率为42.7％，男性为37.4％，女性为45.4％；左心室几何形状异常的患病率为：向心性肥厚为22.6％，离心性肥厚为20.2％，向心性重塑为24.7％。利用多因素Logistic回归分析校正了传统的危险因素以后，女性（OR 1.3，95％CI 1.2-1.5，P＜0.01），年龄（OR 1.2，95％CI 1.1-1.3，P＜0.01），体重指数（OR 1.4，95％CI 1.3-1.5，P＜0.01），收缩压（OR 1.2，95％CI1.1-1.3，P＜0.01），和甘油三酯水平（OR 1.1，95％CI 1.0-1.2，P＜0.01）为LVH的危险因素。并且，年龄、性别、收缩压和甘油三酯水平对LVH有相加效应。结论左心室肥厚是中国农村地区高血压患者的主要并发症，女性、收缩压、甘油三酯和体重是LVH的危险因素。因此，对于高血压患者，有效地控制血压、控制体重和甘油三酯水平是预防LVH的关键。