罗库溴铵的合成研究

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Rocuronium Bromide(中文名:罗库溴铵)是荷兰Organon公司开发的甾类非去极化肌肉松弛剂,1994年在美国首次上市。在美国、加拿大以及大多数欧洲国家处方量居于肌松药的第一位。本品为中时效肌松药,其特点为起效快,恢复迅速。起效快的特点表现为:与其他肌松药在两到三分钟起效相比,罗库溴铵可在一分钟内起效。这一特点使得病人降低了危险性。恢复快的特点表现为:病人即使在较长或者比较复杂的手术之后仍可在短时间内较快恢复。并且罗库溴铵对心血管系统抑制作用弱,无组胺释放作用。本品为一种很有前途的肌松药,受到国内外制药业的高度重视。目前,国内还没有关于罗库溴铵的合成工艺的研发报道。本论文主要完成了该工艺六步中的前四步,其研究的主要内容是:1、通过大量文献的研究,在两条主要合成路线中,深入研究每一步反应的影响因素,选择国内生产的、相对廉价的原料为初始物,确定了最佳工艺路线。2、在原料2α,3α,16α,17α-二环氧-5α-雄甾-17β-乙酰基的合成过程中,经过反复研究和试验,在原有专利的基础上进行了多处工艺的改进,摸索了最佳的反应条件,收率由25.2%上升为40.7%,比原专利报道的收率有较大提高。3、对各步合成反应进行了深入细致的研究,重点对催化剂、反应时间、温度等主要影响因素进行了分析、对比,从而筛选出了最佳工艺条件。4、以5α-雄甾-2-烯-17酮为起始原料,与乙酸异丙烯酯发生酯交换得到烯酯,经间氯过苯甲酸氧化,四氢吡咯取代,硼氢化钠还原,吗啉取代得到(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉)-16-(1-四氢吡咯)-雄甾-3,17-二羟基。对其进行了质谱、元素分析、熔点、比旋光度的分析测试,确定了产物结构。
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