培哚普利对异丙肾上腺素致大鼠心肌肥厚中3-巯基丙酮酸硫基转移酶/硫化氢合成途径的影响

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背景:心肌肥厚是引起心血管疾病发生率和死亡率明显升高的独立危险因素,与诸如高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心律失常、心源性猝死等心血管疾病关系紧密。血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)常被用于治疗心肌肥厚相关疾病,与其能够明确地降低血压、改善心室重构等作用相关。研究发现,ACEI可不同程度地影响腹主动脉缩窄术所导致的大鼠心肌肥厚模型、自发性高血压大鼠以及正常大鼠心肌组织中硫化氢(hydrogen sulfide,H2S)的含量。生理浓度的H2S是继一氧化碳(carbon oxide,CO)、一氧化氮(nitrogen monoxidum,NO)发现后的第三类内源性气体信号分子,在心血管系统方面具有舒张血管降低血压,改善心肌重构等保护性生物学效应。在哺乳动物体内,心肌组织中H2S的合成主要通过胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase,CSE)以及3-巯基丙酮酸硫基转移酶(3-Mercaptopyruvate sulfurtransferase,3MST)。诸多研究表明,许多心血管疾病在发生发展及治疗过程中,心肌组织中H2S含量也会同时发生改变。目的:研究在异丙肾上腺素(isoprenaline,ISO)致大鼠心肌肥厚模型中,采用培哚普利对大鼠心肌肥厚进行治疗,探讨其对大鼠心肌组织中3-巯基丙酮酸硫基转移酶/硫化氢(3MST/H2S)合成途径的影响。方法:60只大鼠随机均分为6组:硫氢化钠+模型组(DNP组)、培哚普利对照组(COP组)、高剂量培哚普利+模型组(DHP组)、低剂量培哚普利+模型组(DLP组)、心肌肥厚模型组(DIC组)和空白对照组(CON组)。采用皮下多点注射ISO制备心肌肥厚模型,根据不同组别分别采用Na SH溶液腹腔注射或不同剂量的培哚普利灌胃治疗。检测各组大鼠心脏质量指数(HMI)和左心室质量指数(LVWI),心肌组织病理学情况、H2S含量,3-巯基丙酮酸硫基转移酶表达情况。结果:与CON组比较,4组心肌肥厚模型中大鼠心脏质量指数和左心室质量指数升高,心肌肥厚明显,心肌组织中H2S含量减少,3MST表达下降,COP组中心脏质量指数和左心室质量指数无明显区别,也无心肌肥厚,H2S含量升高,3MST表达也增加。与DIC组比较,DHP组、DLP组、DNP组大鼠HMI、LVMI均有不同程度下降,心肌组织中H2S含量也有不同程度升高,3MST表达也相应增加。与DHP组比较,DLP组大鼠HMI、LVMI升高,心肌组织中H2S含量下降,3MST表达下降。结论:皮下多点注射ISO可以引起大鼠明显心肌肥厚,培哚普利能够明显改善该模型引起的心肌肥厚,具有明确的治疗效果。培哚普利在治疗ISO致大鼠心肌肥厚时,可以提高心肌组织中H2S含量、3MST表达。一定的剂量范围内,培哚普利的治疗效果,高剂量(4 mg/kg/d)要优于低剂量(2 mg/kg/d)。作为外源性H2S供体,硫氢化钠也能够在一定程度上治疗由异丙肾上腺素所引起的大鼠心肌肥厚,同时也可以提高心肌组织中H2S的含量、3MST表达。培哚普利在治疗心肌肥厚过程中,与3MST/H2S途径关系密切,而Na SH作为外源性H2S供体也具有类似作用,提示ACEI与H2S之间关系密切。
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