【摘 要】
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由体细胞突变产生的新抗原在正常的人体组织中不存在,仅通过主要组织相容性复合体（MHCs）呈现在肿瘤细胞表面,从而可被T细胞受体（TCRs）识别。新抗原作为肿瘤特异性抗原的重要成员,能够帮助宿主免疫系统区分肿瘤细胞和正常细胞,从而降低自身免疫风险,降低免疫耐受,成为免疫治疗的重要靶点。新抗原具有高度的个体特异性,通常不涉及已知的致癌基因。因此,新抗原的鉴定对肿瘤疫苗的治疗至关重要。新抗原识别的第一步
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由体细胞突变产生的新抗原在正常的人体组织中不存在,仅通过主要组织相容性复合体（MHCs）呈现在肿瘤细胞表面,从而可被T细胞受体（TCRs）识别。新抗原作为肿瘤特异性抗原的重要成员,能够帮助宿主免疫系统区分肿瘤细胞和正常细胞,从而降低自身免疫风险,降低免疫耐受,成为免疫治疗的重要靶点。新抗原具有高度的个体特异性,通常不涉及已知的致癌基因。因此,新抗原的鉴定对肿瘤疫苗的治疗至关重要。新抗原识别的第一步通常是使用高通量测序技术快速比较肿瘤细胞和正常细胞的DNA序列随着测序技术和生物信息学算法的发展,国内外已经开发出许多预测新抗原的生物信息学工具与流程,大多数的新抗原都是通过全外显子测序技术进行鉴定的,但鉴定后的新抗原阳性率低是主要问题,预测和识别新抗原的准确性和可靠性有所提高。现如今基于质谱（MS）的蛋白质组学是一种先进的大规模肽测序分析技术,已成为直接分析MHC分子所呈现的免疫肽组的有力工具。结合下一代测序,蛋白质基因组分析为蛋白质水平的新抗原鉴定提供了更有力的支持。本研究就基于蛋白质基因组学策略,对先前的新抗原预测流程Pro Geo-neo进行改进升级。ProGeo-neo是一个基于蛋白质基因组学的新抗原预测管道,可以从VCF格式的基因组突变文件预测新抗原,它可以预测SNV突变衍生的MHC I类限制性结合新抗原。在本课题中,我们提出Pro Geo-neo v2.0,可以从配对的FASTQ格式的肿瘤-正常的WGS/WES数据开始预测新抗原。Pro Geo-neo v2.0共分为五个模块,分别是:WES/WGS数据的处理;RNA-seq数据的处理;定制突变蛋白序列数据库的构建与质谱搜库鉴定;新抗原预测;新抗原的筛选。其中不仅仅是与初代的Pro Geo-neo相比,与国内外其它已发表的流程,Pro Geo-neo v2.0都具有优势。如它可以支持来自更多突变机制的新抗原预测,如来自体细胞的非同义突变（SNV）、框内插入删除（INDEL）、移码突变（Frameshift）和基因融合（Gene fusion）。此外,它支持MHC II类分子限制性新抗原的预测,即可预测长度达30mer的多肽。Pro Geo-neo v2.0版本中新抗原的来源得到扩大,所支持的预测类型也比较完整,这样允许更多的候选新抗原可以进入后续研究。此外,我们提出了两种更有效的新抗原筛选方法,一是使用我们组内的真实新抗原数据库进行新抗原筛选;二是采用Wells DK等人研究中建议的有关肽-MHC分子结合力和肿瘤表达丰度的严格阈值控制来筛选新抗原。另外本研究通过蛋白质组学的证据来增强新抗原的发现。有效的新抗原筛选方式,使候选肽的范围被有效地缩小到那些更可能引起免疫反应的肽,为后续的实验验证提供了更有意义的参考。本研究使用与初代版本相同的白血病Jurkat细胞系的WGS、RNA-seq、LC-MS/MS数据来进行流程的更新,经过与初代版本比较,MHC I类候选新抗原的数量增加了42%,MHC II类候选新抗原增加289,138条。且与真实的新抗原肽数据库进行序列相似性分析,Pro Geo-neo v2.0最好的比对率为21.05%（严格阈值过滤后）,最差比对率也有14.31%（质谱过滤后）,均高于Pro Geo-neo的11.45%。综上所述,ProGeo-neo v2.0在相同的数据集上表现更好,这意味着我们的升级是必要的,不论是功能的更新还是预测准确率的提升。
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