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目的:
血管内皮生长因子(VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF)是抗血管形成机制中的重要因子。已有一些VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂应用于临床,并发挥不可低估的抗肿瘤作用。甲磺酸阿帕替尼是此类药物中的最新产品之一,本研究观察其疗效及安全性,寻找针对阿帕替尼疗效的有效预测因子,包括一系列血管形成相关因子,包括VEGF、PD-ECGF、bFGF、TGF、HIF-1a及微血管密度(microvesseldensity,MVD),以及临床特点如ECOG评分、年龄、性别、肿瘤转移部位数及治疗相关不良事件等。
材料及方法:
本研究入组患者均来自甲磺酸阿帕替尼Ⅰ期临床研究。入排标准除了符合Ⅰ期临床研究的标准外(年龄为18-70岁;之前接受化疗失败;目前无标准治疗方案的Ⅳ期实体肿瘤患者),还需要有可测量的病灶,并按照RECIST标准完成疗效评价。入组患者单药服用阿帕替尼750mgqd治疗(28天一疗程)。随访患者治疗相关不良事件。观察指标为疾病控制率和至肿瘤进展时间(TimetoTumorProgression,TTP)。用免疫组化法分析患者服药前手术或活检取得的肿瘤组织石蜡包埋切片(5um),以获得VEGF、PD-ECGF、bFGF、TGF、HIF-1a及MVD的水平。分析上述血管形成相关因子及临床特点(如ECOG评分、年龄、性别、肿瘤转移部位数、治疗相关不良事件等)与疗效的关系。
结果:
2007年9月至2008年10月,本研究共入组51例患者。随访至2009年2月28日,中位TTP为148天。总疾病控制率(CR+PR+SD)％为76.57％,优于已报道的PTK787的疾病控制率。对临床因子的多变量回归分析显示:ECOG0-1可以作为疾病控制率高、TTP延长的独立预测指标(p＜0.0001)。单变量分析示:同时出现高血压及蛋白尿的患者较未出现的患者TTP更长(p=0.045),疾病控制率更高(p=0.003),但多变量回归分析未显示其是独立的预测指标。共收集到43例患者的用药前手术或活检样本石蜡包埋切片,经免疫组化处理后,分析发现:肿瘤区域VEGF表达阴性(肿瘤区域阳性面积百分比小于等于25％)组的患者中位TTP为30天(n=3,95％CI26.80天-33.20天),而VEGF表达阳性(肿瘤区域阳性面积百分比大于25％)组的患者中位TIP为149天(n=40.95％CI124.21天-173.79天),明显长于VEGF阴性组患者(p＜0.0001),且阳性组的疾病控制率较阴性组明显高(80.0％vs0,p=0.013)。
总结:
甲磺酸阿帕替尼可耐受,疗效在同类产品中较好。本研究显示。ECOG0-1可以作为疾病控制率提高及TTP延长的独立预测指标;同时出现高血压及蛋白尿的患者较未同时出现的患者疗效佳,肿瘤区域VEGF表达阳性较阴性患者疾病控制率更高,TTP更长。