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在灵长类动物进化过程中会受到病毒选择压力的作用,灵长类动物的宿主限制性因子通过限制病毒的复制在先天免疫系统中发挥重要作用。TRIM基因家族(tripartite protein motif family)就是这些宿主限制性因子的一部分,它们因正在成为灵长类动物先天抗病毒免疫的核心组成部分而备受关注。已有研究表明在TRIM多基因家族的基因编码区发现了正选择信号,尤其是在宿主与病毒蛋白相互作用的界面。然而,越来越多的证据显示基因表达的差异而非蛋白质编码区的变异可能在抗逆转录病毒先天免疫机制中发挥重要作用。例如,一些病毒可以通过下调TRIM基因的表达从而达到免疫监视。研究发现下调TRIM15的表达水平可以增强HIV的释放。当前基因组上的DNA酶I超敏感位点(DNase I hypersensitive site,DHS)标记了各种具活性的基因的调控元件,如启动子,增强子,绝缘子,沉默子等。并且基于GW AS,SNP以及脱氧核糖核酸酶I超敏性标记(DHSs)数据表明疾病性状相关的DNA变异聚集在人类基因组非编码调控区域,所以DNase I超敏感位点是目前研究非编码调控区域最好的一种方法。为了提高我们对人类和其亲缘关系较近的其他灵长类物种之间抗病毒差异的分子进化机制的理解,本研究通过杜克大学发表的人类、黑猩猩和猕猴的DHS数据、ENCODE计划和人类表观基因计划中的DHS数据,得到共145种细胞类型的DHSs,然后从Ensembl获取每个DHS在人类、黑猩猩、猕猴、红毛猩猩、大猩猩和绒猴六种灵长类EPO中对应的序列,然后从中筛选出14130个位于TRIM家族调控区中的DHSs,并对其进行进化特征与功能分析。结果如下:(1)根据中性进化模型,利用HyPhy对这些DHSs进行正向选择与纯化选择分析,鉴定出225个DHSs在六灵长类中显著加速进化,3109个DHS在六灵长类中显著保守,826个DHS在人类分支上显著加速进化,4401个DHS在除人类外五个灵长类中显著保守。其中人类显著加速进化但其他灵长类显著保守的DHS有375个,本研究定义这些DHS为haDHS(human accelerated DHS)。这些haDHS可能在驱动灵长类TRIM基因进化中发挥重要作用。(2)通过华盛顿大学的DHS靶基因数据库,获得这些haDHS的靶基因,其中包括了 TRIM6、TRIM8、TRIM11、TRIM13、TRIM14、TRIM23、TRIM55、TRIM68 这些参与到病毒感染过程中的TRIM家族抗病毒基因。(3)在haDHS中发现31个潜在的、人类特有的转录因子结合位点,其中包括了KROX,SP1,MAZR,TBR2,OCT1,E2F1,AP2,TGIF,MZF1,CREB,NFAT,E47,Ets1,ELF1,FLI1,IRF,Oct4,FOXJ2 18个与病毒有相互作用关系的转录因子,表明TRIM家族调控区域中人类加速进化的haDHSs通过特异性获得这些转录因子结合位点,可能是导致人类与其他灵长类在抗病毒能力具有差异的原因之一。(4)在5号染色体64919033-64921413间的haDHS以抗病毒宿主限制性因子TRIM23为靶基因,并且存在KROX,SPI这两个与HIV病毒存在相互作用的转录因子的人类特有转录因子结合位点,说明这些转录因子可能在抗病毒过程中与TRIM23抗病毒基因存在一定的关联,并导致了人类与非人灵长类动物的抗病毒差异。这些结果能够为我们从分子水平上了解跨物种间表型差异尤其是抗病毒差异提供线索。