药物研发是一个长期、艰难和昂贵的过程,从最初的实验室研究到最终上市销售平均需要花费大约12年的时间,耗资上亿美元。尽管近年来药物研发的投入越来越高,但是新药的批准率却没有增加反而有降低的趋势。因此,如何开发新的方法,提高药物研发的投入产出比,是生物医学中的重要研究课题。近年来,大量多层次组学数据的不断涌现,为药物研发带来了新的机遇。特别是,挖掘已有药物的新适应症,也就是药物重定位,在一定程度上降低了研发成本和失败风险,正成为药物研发的重要途径之一。尽管药物重定位已经不是一个新的概念并得到了广泛应用,但是药物新疗效的发现并不是一件容易的事情。研究发现,大多数重新定位的药物其新用途与最初的目的很少有明显的关系。本文以分子网络为基础,结合各种组学数据从网络生物学的角度来研究药物-疾病的作用机理,发现两者之间的关联规律,并开发新的计算方法预测药物-疾病的新关联关系,从而实现药物的重新定位。本文的工作主要集中在以下三个部分:1)基于蛋白结构域的药靶预测通过假设药物-靶蛋白之间的相互作用可以通过药物-结构域之间的作用来实现,提出了一种利用蛋白质结构域来预测药物靶蛋白的新方法。基于药物-结构域相互作用所构建的药物小分子网络表明特异性结构域能够很好地将疗效相关的药物聚类在一起,证明了药物与蛋白的相互作用是由蛋白的局部结构决定的且作用在相同结构域上的药物倾向于有着相似的疗效。新靶蛋白的识别能够帮助实现药物的重定位。2)基于疾病分子通路的乳腺癌治疗药物重定位通过构建乳腺癌特异性的分子网络,开发了数学模型识别乳腺癌相关突变基因所影响的分子信号通路。如果将一组分子作为疾病的标记物的话,对该疾病有疗效的药物应该会逆转这些标记物在疾病中的行为。基于该思想,本文以乳腺癌相关突变基因所影响的分子信号通路作为生物标记物,提出了一种新的方法,通过比较药物作用前和作用后该标记物在乳腺癌中的表达图谱,预测了可能对乳腺癌有效的药物,实现了乳腺癌药物重定位的目的。3)基于调控网络的马兜铃酸致病相关基因识别疾病基因通常具有功能相关性。利用多种组学数据,构建了马兜铃酸作用条件下的基因转录和转录后调控网络,识别了马兜铃酸所影响的网络模块,这些模块富集了马兜铃酸作用相关的基因,揭示了马兜铃酸致病过程相关的信号通路和生物过程,为理解马兜铃酸的肾毒性和致癌性的分子机制提供了帮助。而且,所识别的致病相关网络模块为将来检测治疗马兜铃酸所引起的肾毒和癌变的有效药物提供了指导。