神经退行性疾病是一种严重影响老年人健康的,难以彻底根治的重大疾病。神经细胞内部大量堆积的错误折叠的异聚蛋白,会引起严重的神经细胞毒性,导致神经细胞的功能发生退行性的改变。随着时间的推移,其最终会导致病人运动或者记忆功能的障碍。泛素化-蛋白酶体降解途径和自噬-溶酶体降解通路是哺乳动物细胞内部存在的两大参与蛋白质修饰和代谢的细胞通路。细胞内部短寿命的细胞核或胞质溶胶蛋白主要被泛素化-蛋白酶体途径选择性的降解。错误折叠的蛋白,尺寸较大的细胞器,长寿命的胞质溶胶蛋白主要被自噬溶酶体降解途径所降解。病理相关的错误折叠的蛋白质及蛋白质异聚体,由于难以被泛素化或者尺寸较大,很难进入蛋白酶体的降解空腔,因此,主要被自噬所降解。细胞白噬是一种由多种自噬相关分子参与调节的,真核细胞特有的,进化上保守的,溶酶体依赖的,降解细胞内部错误折叠的蛋白质或者损伤细胞器的动态的降解通路。其参与细胞命运的决定,并与细胞的分化、发育、内稳态的维持等重要的生理过程相关。自噬可以加速神经细胞内部毒性蛋白异聚体的降解,已被认为是治疗神经退行性疾病的重要策略之一。通过遗传学的手段或者外源添加小分子自噬诱导剂上调细胞的自噬水平,均能够加速细胞内部异聚蛋白的降解,最终在细胞、果蝇、线虫、小鼠等细胞或者动物水平上,延缓退行性疾病的进程。小分子自噬活化剂,雷帕霉素(rapamycin),海藻糖(trehalose),锂盐(lithium),利美尼定(rilmenidine),亚甲基蓝(methylene blue)等均被证实能够通过上调细胞自噬活性,促进神经退行性疾病相关异聚蛋白的降解。然而,由于小分子自噬诱导剂本身的诸多局限性,相关的研究成果还未转化到临床用于人类退行性疾病的治疗。纳米材料独特的理化性质赋予其诸多神奇的功能。纳米材料的小尺寸、大的比表面积,拥有宏观纳米材料所不具备的在肿瘤部位选择性聚集的特性,因此,也被广泛用于肿瘤的靶向诊断与治疗。纳米材料另一重要的生物学功能即纳米材料可诱导细胞自噬的发生。纳米材料可以通过诱导细胞自噬,保护细胞免受自身及其他毒性的损伤,促进细胞的存活。纳米材料可以诱导自噬体的生成,加速细胞内部自噬蛋白的降解。在本论文中,我们首次报道了纳米材料可以通过诱导细胞自噬效应,加速神经退行性疾病相关蛋白异聚体的降解。我们系统检测了微波辅助合成的单分散性Eu(OH)3纳米棒诱导细胞自噬的能力,以及其促进亨廷顿病细胞模型中异聚蛋白的降解的能力。此外,我们还对此纳米晶体诱导自噬的机理进行了进一步的研究。第一部分,我们首先使用微波辅助一步法高效合成了均一、单分散的Eu(OH)3纳米棒(europium hydroxide nanorods, EHNs),并对其进行了详细的表征。Eu(OH)3纳米棒具有良好的生物相容性,不仅不会引起亚细胞毒性,还能提高溶酶体的降解能力。之后,我们证实了此纳米晶体可在多种细胞中诱导细胞自噬的发生。进一步的研究结果显示,Eu(OH)3纳米晶体诱导细胞自噬的机理是通过增多自噬体的合成,加速自噬底物蛋白p62/SQSTM1的降解。在Neuro2a以及PC12两种常用的亨廷顿病细胞模型中,我们验证了Eu(OH)3纳米晶体促进异聚蛋白降解的能力。第二部分,我们对Eu(OH)3纳米晶体诱导细胞自噬的机理进行了深入探讨。我们首先证实了Eu(OH)3纳米晶体诱导mTOR非依赖的自噬效应。在上调细胞自噬水平的同时,我们发现Eu(OH)3纳米晶体可以促进细胞内部ERK1/2蛋白的磷酸化。进一步的结果显示,MEK特异性抑制剂U0126,在抑制Eu(OH)3纳米晶体诱导的ERK1/2磷酸化的同时,规避了其诱导的自噬效应和自噬底物蛋白p62、多聚谷氨酸蛋白异聚体的降解。综上,氢氧化铕纳米棒通过ERK1/2上调细胞自噬的水平,促进自噬底物蛋白的降解。海藻糖一类典型的mTOR非依赖的自噬诱导剂,已被广泛用于神经退行性疾病等细胞贮积病临床前研究。本文中,我们发现ERK并不参与海藻糖诱导的自噬的调节。最后,我们发现Eu(OH)3纳米晶体与海藻糖联合给药,能够协同增强对亨廷顿相关异聚蛋白的降解能力。