为了优化染料木素(4’,5,7-三羟基异黄酮)的生物活性,得到具有更好生物活性的先导化合物。根据基于结构设计的原理,在电子等排体和孪药思想的指导下,我们对染料木素及其中间体脱氧安息香化合物改造得到了154个化合物,其中新化合物有121个,测试了所有这些化合物的生物活性。主要研究内容如下：　　 ⑴合成并测定了一系列染料木素与甲硝唑接枝衍生物的抑制幽门螺旋杆菌活性。为了寻找更好的抑制幽门螺旋杆菌的先导化合物,我们合成了一系列染料木素接枝甲硝唑衍生物,染料木素与甲硝唑醇羟基取代衍生物25个,染料木素与甲硝唑硝基取代衍生物。其中,染料木素与甲硝唑硝基取代衍生物的合成是在温和的条件下通过甲硝唑硝基亲核取代反应得到,这种反应在文献中尚无报道,可能是一个新的硝基亲核取代反应。我们对所合成的33个染料木素甲硝唑接枝衍生物进行了抑制幽门螺旋杆菌活性研究,大多数染料木素与甲硝唑醇羟基取代衍生物表现出很好的抑制幽门螺旋杆菌活性,其中化合物2-6的抗Hp活性最强(MIC为0.39μg/ml),其抗菌活性大约是甲硝唑的100倍之多。而且此系列对其他细菌未表现出抑制活性,这说明染料木素接枝甲硝唑衍生物对幽门螺旋杆菌的抑制具有很好的选择性。对抗Hp活性最高的化合物2-6进一步进行了抑制由幽门螺旋杆菌感染引起的IL-8细胞因子的抑制活性研究,结果表明化合物2-6还可显著降低HPE诱导胃腺癌上皮细胞AGS产生IL-8水平。急性毒性实验也说明化合物2-6是一种低毒的化合物。这表明,化合物2-6是一种结构新颖、有效治疗幽门螺杆菌相关疾病的潜在治疗药物。　　 ⑵合成并测定了一系列染料木素酚羟基衍生物的抑制癌细胞增殖活性。通过对30个染料木素酚羟基衍生物的合成及其抑制癌细胞增殖活性的测试,我们发现了一系列具有较好抑制细胞增殖活性的染料木素衍生物,这些化合物通常毒性较低,有进一步研究的价值。3-9,3-11,3-12,3-23—3-30是首次报道的新化合物。构效关系分析表明,对染料木素的酚羟基进行取代,使其脂溶性增强,有利于其抑制癌细胞增殖活性的提高,这可能是通过提高其PTK的活性而实现的。3-7—3-9、3-12、3-14、3-27、3-29表现出很好的抑制细胞增殖活性,其中化合物3-8活性最高,对HepG2的IC50达10.2μM,对KB的IC50达8.5μM,与5-氟尿嘧啶的活性相当,可以做为进一步优化的先导化合物。　　 ⑶共设计和合成了35个染料木素脱氧安息香衍生物。其中首次采用新的合成路线合成了脱氧安息香类化合物,并首次合成了脱氧安息香的金属配合物和二倍体衍生物。对这35个化合物的抗菌活性实验表明,脱氧安息香类化合物和染料木素都具有一定的抗微生物活性,这也证明了我们前面的推论,即脱氧安息香类化合物和染料木素具有很多类似的生物活性。脱氧安息香金属配合物含卤素的脱氧安息香Schiff碱衍生物表现出很好的抗菌活性,其中脱氧安息香与金属镍的配合物5-10抑制枯草杆菌(Bacillus subtilis,B.subtilis)MIC为6.25μg/mL,和阳性对照青霉素相当,说明脱氧安息香金属配合物可能是一类有着很好研究前景的抗微生物先导化合物。　　 ⑷合成了染料木素脱氧安息香的肟和胺的电子等排体,这在文献中尚未见报道。对30个脱氧安息香的肟和胺的电子等排体的H.pylori尿素酶抑制实验表明,大部分脱氧安息香的肟和胺电子等排体表现出了很好的抑制活性,特别是脱氧安息香胺的电子等排体6-21(IC50=0.011 mM)和6-26(IC50=0.047 mM)表现出很强的体外抑制幽门螺旋杆菌尿素酶抑制剂活性。构效关系表明,脱氧安息香的羰基对其抑制幽门螺旋杆菌尿素酶抑制剂活性是不利的而将其取代为羟胺基团和胺的基团都会大大提高其抑制活性,这可能是因为羟胺基团或者胺基团上的OH可能会和位于幽门螺旋杆菌尿素酶活性位点边缘的Hisα323发生相互作用,而脱氧安息香的羰基则不能。脱氧安息香苯环上的邻位酚羟基和脱氧安息香本身的骨架都可能是因为和幽门螺旋杆菌尿素酶活性位点上的镍发生配位,使其抑制H.pylori尿素酶活性提高。　　 ⑸合成了24个含卤素的脱氧安息香衍生物及其与甲硝唑的接枝衍生物。抑制幽门螺旋杆菌活性测试表明,脱氧安息香与甲硝唑接枝衍生物均表现出来较强的抑制幽门螺旋杆菌活性,而含卤素的脱氧安息香化合物本身却没表现出很强的活性。活性最好的是含Br原子的化合物7-14,特别是在针对2种临床菌株的时候,化合物7-14(MIC=1.562μg/ml)明显高于甲硝唑的抗菌活性,并且可以和阳性对照氨卞青霉素近似,这说明含Br的脱氧安息香甲硝唑接枝衍生物可能具有很好的抑制幽门螺旋杆菌活性。