原癌基因CT45A1促进肿瘤转移基因SULF2在乳腺癌细胞中异常高表达的分子调控机制研究

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乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤发病率之首,虽然早期可以通过外科手术及联合放疗化疗等治疗手段,使乳腺癌的五年生存率可达70%以上。但许多的乳腺癌患者在确诊时便已发生转移,外科手术已无能为力,更有甚者,转移性乳腺癌还常常耐放疗化疗,目前没有很好的治疗方法。并且乳腺癌在治疗后也易出现复发和转移,目前我国每年乳腺癌死亡人数高达7万人。因此,乳腺癌仍然是造成女性死亡主要恶性肿瘤之一。肿瘤转移是导致乳腺癌病人死亡的最重要原因,研究显示,90%病人死亡是由于肿瘤转移所致。乳腺癌为何在一部分病人易发生转移的机制目前尚不清楚,现有抗乳腺癌转移药物的疗效都不佳。因此,阐明乳腺癌转移的机制已经成为全球癌症研究亟待解决的科学难题,也是目前转移性乳腺癌的早期诊断和防治研究的科学前沿。乳腺癌的转移机制非常复杂,涉及多个基因多个信号通路。到底哪些癌基因和促癌基因乳腺癌转移中起关键作用,迄今知之甚少。CT45A1是癌睾抗原CT45家族的成员之一,在胚胎发育过程中高表达,促进干细胞增殖,而在人出生后该基因仅在男性睾丸的精原(干)细胞中表达,在其他各种组织中都不表达。最近我们报道了 CT45家族成员CT45A1作为新的原癌基因能诱导多种癌基因异常高表达,包括肿瘤转移性基因SULF2(硫酸酯酶Ⅱ),促进乳腺癌转移(Shang B,et aL Cell Death Dis 2014)。但有关SULF2基因在肿瘤差异高表达的调控机制不明,CT45A1如何促进SULF2基因异常高表达的机制在国内外迄今尚未见报道。鉴于CT45A1是定位于细胞核的核蛋白,且能与DNA结合,我们提出科学假设:CT45A1可能作为基因转录激活物,通过与SUFL2基因启动子序列结合,增强其启动子活性,并通过与转录因子相互作用,促进SULF2基因异常高表达。为了证明这一设想,我们采用了 Luciferase基因报告系统、核酸-蛋白结合实验、免疫共沉淀实验和特异性抑制剂实验等研究策略和方法。通过一系列研究,我们发现:(1)CT45A1显著提高乳腺癌细胞中SULF2蛋白表达水平。(2)Luciferase基因报告系统揭示,CT45A1能明显增强SULF2启动子活性,从而促进SULF2基因转录。(3)DNA-蛋白质结合实验显示,CT45A1能够结合于SULF2基因启动子片段(-107bp至-145bp),该结合片段含有转录因子Sp1的核心结合位点ATGCCCCCTGG。(4)免疫共沉淀证明,CT45A1能够与Sp1相互作用,增强SULF2基因转录,这一作用能够被Sp1特异性抑制剂阻断,提示CT45A1能够作为转录因子Sp1激活物促进SULF2的高表达。综上所述,我们发现CT45A1能够通过结合到SULF2启动子上,并与转录因子Sp1相互作用,作为转录因子Sp1的激活物,从而促进转移性基因SULF2在乳腺癌细胞中异常高表达。揭示了 CT45A1激活乳腺癌中转移基因SULF2的异常高表达的机制。因此,本研究对阐明乳腺癌转移机制有重要的意义,为乳腺癌转移机制研究提供了新视角,也为抗乳腺癌转移新药研发提供了新思路和靶标。
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