论文部分内容阅读
研究背景慢性心力衰竭(CHF, chronic heart failure)是一种以心功能不全、神经内分泌激活和外周血流分布异常为特征的复杂临床综合征,是各种病因导致心血管疾病的严重阶段,其患病率高,死亡率大,5年存活率与恶性肿瘤相仿,严重威胁着患者生命并严重影响患者生活质量。缺乏客观诊断标准无疑是心衰死亡率高的原因之一,慢性心力衰竭至今尚无诊断的“金标准”,诊断心衰很大程度取决于医生个人临床判断,主要依据临床症状和体征。寻找能够反映心衰这一病理生理状态的客观指标是当前面临的主要问题。心衰是一种慢性和发展性疾病,促发心衰的因素有很多,根据神经激素学说及炎性细胞学说,我们找到了以BNP/NT-proBNP,炎症细胞因子(如C反应蛋白,肿瘤坏死因子-α),心肌损伤标记物(如肌钙蛋白)为代表的一系列新的标志物,推动了整体心血管疾病诊治水平的提高,但是越来越多的临床证据表明神经激素学说还不能完全解释心衰发展的所有问题。近年来,人们逐渐认识到心衰是一种代谢性疾病,心肌能量代谢异常在心衰发病机制中起重要作用,降低心脏能量消耗的药物(ACEI、β受体阻滞剂等)均被证明可改善心衰患者的预后；从不同途径有效改善心肌能量代谢的药物(如极化液、曲美他嗪)也在临床被广泛应用。故而,能量代谢疗法有可能成为慢性心衰的全新的治疗靶点。但到目前为止,临床上尚缺乏一种可以简便、有效的评价心肌能量代谢的方法。我们利用1H-NMR代谢组学技术及超声心动图检测手段,探寻反映心肌能量代谢的新指标,为客观、准确评价心力衰竭的能量代谢状态,评估能量代谢疗法的疗效等方面开辟一条新途径。第一部分基于1H-NMR的代谢组学方法对心力衰竭患者血清的初步分析目的运用基于1H-NMR的代谢组学方法分析慢性心力衰竭患者血清中的代谢物的变化,得到慢性心力衰竭特征性的血清代谢谱,并寻找心衰相关的血清标志物,从而为慢性心力衰竭的早期诊断和发病机制的研究提供新的策略。方法选择慢性心力衰竭患者37例(LVEF>40%,17例；LVEF<40%,20例)和健康对照组13例作为观察对象,应用模式识别技术分析血清一维600MHz1H-NMR谱。结果基于1H-NMR的代谢组学技术及模式识别技术能够有效区分心衰患者(LVEF>40%与LVEF<40%)与正常人血清代谢谱；并找到对心衰与正常对照组之间的差异贡献较大的15种血清代谢物。结论1.基于1H-NMR的代谢组学技术能够区分正常人与心衰患者(LVEF>40%与LVEF<40%)的血清代谢谱；OSC滤噪可明显提高组间的分类判别能力。故此,心衰患者与健康正常人之间的血清代谢谱有明显的差异,我们可以通过心力衰竭特征性血清代谢谱从能量代谢角度初步评估心力衰竭,从而对慢性心力衰竭的诊断有一定的意义。2.基于1H-NMR的代谢组学技术可以将慢性心力衰竭组与正常对照组的血清代谢谱完全区分,通过物质指认表明,15个潜在的心衰生物标志物与心力衰竭的代谢改变有关,为下一步筛选反映心衰能量代谢的血清标志物提供了前期依据,对心力衰竭的早期诊断、预后判断以及靶向治疗评估等方面做出贡献。第二部分基于ECHO的心肌生物能量消耗指标在心力衰竭患者中的临床应用研究目的分析慢性心力衰竭(心衰)患者的多普勒超声指标心肌生物能量消耗(MEE)与左心室结构指标及其收缩、舒张、整体功能指标及心衰严重程度(NYHA心功能分级)、C反应蛋白(CRP)、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)之间的关系,探讨MEE用于评估慢性心衰心功能状况的临床价值。方法选择慢性心衰住院患者99例,据左室射血分数(LVEF)值分为LVEF正常的心衰(HFNEF)组37例,LVEF降低的心衰(HFREF)组62例(其中LVEF>35%、<50%及≤35%分别为30例及32例)；据NYHA心功能分级分为Ⅱ级(26例)、Ⅲ级(42例)、Ⅳ级(31例)；对照组30例。采用多普勒超声心动图检测并计算MEE、常规结构指标,左心室收缩(LVEF、LVFS)、舒张(E/A、EDT、IVRT)及整体功能指标(Tei指数),并测定各组血清CRP、血浆NT-proBNP水平,分析各组间各参数的差异,探讨MEE与上述指标间的相关性。结果HFNEF组患者MEE水平与对照组差异无统计学意义(P>0.05), HFREF组患者MEE水平较对照组明显增加(P<0.01)；慢性心衰组MEE随LVEF的降低及NYHA心功能分级级别的升高而显著增加(P<0.05)；双变量相关分析显示,MEE与心室结构及收缩、舒张、整体功能指标、NYHA心功能分级及血清CRP、血浆NT-proBNP水平之间均具有相关性,其中关系最密切的是左心室收缩功能指标,即MEE与LVEF、LVFS均呈明显负相关,r值为-0.540(P<0.01),-0.454(P<0.01)。结论随左心室收缩功能障碍及心衰程度的加重,慢性心衰患者的MEE水平逐步升高,MEE与现有的心功能评价指标(如LVEF值、NYHA分级、NT-proBNP等)均呈明显相关,特别与左心室收缩功能指标关系密切。MEE可从心肌生物能量学角度有效评定慢性心衰患者的心功能状况。第三部分基于ECHO的心肌生物能量消耗指标在高血压患者中的临床应用研究目的探讨多普勒超声指标心肌能量消耗(MEE)评估原发性高血压不同左室构型特点以及左室收缩功能的潜在临床价值。方法选取门诊或住院治疗的106例原发性高血压患者,24例健康人为对照组。用多普勒超声心动图测量心脏结构指标、左室收缩功能常规指标(射血分数、短轴缩短率),应用相关公式计算MEE、左室收缩末周向室壁应力(cESS)、左室质量指数(LVMI)、相对室壁厚度(RWT)。根据LVMI和RWT将高血压患者分为左室正常构型组(22例)、向心性重构组(34例)、向心性肥厚组(26例)和离心性肥厚组(24例)；分析各组间左室结构、功能的差异,探讨MEE、cESS与左室结构、功能指标的相关性。结果高血压4组cESS均明显高于对照组,其中离心性肥厚组最高；除向心性重构组外,其余高血压3组MEE均明显高于对照组(均P<0.05),离心性肥厚组MEE最高。双变量相关分析显示：MEE、cESS与左室收缩功能指标以及左室重构指标均明显相关。结论多普勒超声心动图无创检测原发性高血压患者的MEE水平可反映高血压左室不同构型的心肌生物能量消耗特点；MEE、cESS是评价高血压不同构型左室收缩功能的有效指标。