精神分裂症是一种严重的精神疾病，其临床治疗远未得到满意解决。精神分裂症的新病因学认为大脑内侧多巴胺D1受体功能下调，同时下皮质区的多巴胺D2受体机能亢进。基于这一假说，一个有效的抗精神病药物应该同时具有D1激动和D2拮抗的双重功效。　　 本所金国章院士经过多年研究发现：四氢原小檗碱类化合物(THPBs)千金藤啶碱是第一个已知具有该双重作用的先导药物。最近研究发现12位氯代的金黄紫堇碱药理活性大于千金藤啶碱，这表明12位氯代增强了金黄紫堇碱的生物活性。　　 为了寻找更好的具有D1激动-D2拮抗双重作用机制的新型抗精神病先导药物，并深入研究THPBs类化合物的构效关系，笔者合成了一系列12位取代的千金藤啶碱衍生物，并对它们的构效关系进行了研究。　　 从价廉易得的原料出发分别经过17步反应合成了12位氯、溴取代的千金藤啶碱。在关键中间体酰胺化合物的合成中，发展了一条条件温和，收率良好的合成方法，先将苯乙酸做成活性酯再与苯乙胺容易地转化成酰胺化合物：　　 研究了酚性化合物69以重氮甲烷甲基化过程中出现的乙基化副反应，通过单晶X-Ray衍射实验确定了乙基化产物的结构，并推测了该副反应的机理：　　 在合成氟代左旋千金藤啶碱时，以带氟的原料出发以共18步反应得到了氟代衍生物，这是第一次在该类化合物中引入氟原子。　　 试图以类似前面的方法制备D环硝基取代的衍生物，虽经过了大量的工作与尝试仍未取代成功。于是发展了一种新的方法：通过苯乙酸与苯硼酸、多聚甲醛形成了内酯环这一重要的中间体再经缩合、关环等转化得到了以往全合成未曾得到的D环硝基取代的千金藤啶碱衍生物：　　 自然界中THPBs大都是天然的左旋化合物，为了深入研究THPBs化合物的立体构型与活性之间的关系，本文制备了光学活性的R型和S型氯代千金藤啶碱，通过将酚性化合物69酯化成一对非对映异构体，以HPLC制备分离再经一系列转化得到(R)-(+)-12-Cl-Stepholidine和(S)-(-)-12-Cl-Stepholidine，其ee值高达99％。　　 在前面的研究基础上改进了千金藤啶碱的合成方法，该方法收率约为原文献的三倍，而且反应步骤减少四步，并且避免了原方法难以克服的高危试剂的使用；　　 对所合成的化合物进行了初步的药理测试；结果表明：化合物72，80，105，154，81，70，406，306，205，167对D1受体的亲和力强于D2受体，受体功能实验表明：化合物72，80，105，154，81和167均具有D1激动-D2拮抗的双重作用，这也证明了我们设计思想的合理性。进一步的药理试验正在进行中。