盐酸特拉唑嗪(terazosin hydrochloride),化学名称是1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氢呋喃-2-甲酰基)哌嗪二水合盐酸盐,是哌唑嗪的同类物,由美国Abbot公司研制,于1985年开始用于临床,是一个突触后α1-肾上腺素能受体阻滞剂。它能使血管扩张,降低血管外周阻力,从而达到降低血压的效果,并且能够松弛膀胱颈和前列腺囊,对前列腺肥大症状有明显缓解作用。由于其良好的临床表现,在1987年经美国FDA批准用于高血压的治疗,后经美国泌尿学会的推荐,1992年临床医生把它作为良性前列腺肥大治疗的首选药物。盐酸特拉唑嗪在我国已上市以来,一直用于轻、中度高血压和良性前列腺肥大的治疗,特点是不受食物的影响,口服吸收好,在人体内生物利用度高,药效持续时间较长,半衰期是哌唑嗪的2～3倍,取得了良好的临床疗效。盐酸特拉唑嗪在我国上市剂型目前有两种:片剂和胶囊剂。由于该药扩张血管能力强,降压作用迅速,患者按常规剂量服用会产生首剂效应,出现头痛、头晕、无力、心悸、恶心、体位性低血压等,所以通常要求患者初次服用的方法和用量是在第一天睡前顿服1mg,为了防止和减轻患者首剂效应和晕厥现象的发生,在患者确定没有明显身体不适应之后,可以缓慢增加用药剂量,停药后需重新开始治疗者,必须重新从1mg开始渐步增加剂量,达到常规剂量。片剂和胶囊剂的口服剂量很难被患者准确掌握,本次研究主要针对这一问题,为了降低该药首剂效应,提高患者顺应性,利用现代药物制剂技术制备盐酸特拉唑嗪控释片,对制备工艺及质量标准进行研究。本研究拟首先选用国产盐酸特拉唑嗪原料,与羟丙基甲基纤维素HPMC及预交化淀粉,制成亲水凝胶骨架片,再采用薄膜包衣技术提高对药物释放速度的控制,乙基纤维素EC为成膜材料,聚乙二醇PEG6000为增塑剂,氯化钠NaCl为致孔剂,最终制成膜控释骨架片。在单因素考察基础上,采用L9(3)4正交设计优化最佳处方和工艺,科学系统的验证了所拟定处方工艺的稳定性和可行性。根据《中华人民共和国药典》2015年版第四部通则9013缓释、控释和迟释制剂指导原则,以释放度作为考察指标,按《中华人民共和国药典》2015年版第四部通则0931溶出度与释放度测定法中第二法,对不同处方不同时间药物体处累积释放量的检查,实验设计满足统计学处理的需要,释药全过程选取了 3个取样时间三个时间点2h、12h、22h的体外累积释放度作为评价指标,采用加权评分法进行方差分析,确定最优处方。按照优选处方制备三批样品,考察处方、工艺重现性。分别选取2h、4h、8h、12h、18h、24h,6个时间的累计释药量绘制释药曲线,计算三批样品的相似因子f2作为评价指标,结果三批样品f2值均>50,表明三批样品之间无显著性差异,处方合理,工艺稳定。然后选择不同方程对三批样品的体外释放进行数学拟合,实验数据表明相关系数最大而均方误差最小的是零级动力学方程,以此确定该控释制剂符合零级释放。最后进行质量标准的研究。参考《中华人民共和国药典》2015年版第二部盐酸特拉唑嗪片的质量标准,进行该制剂的质量标准研究,建立盐酸特拉唑嗪控释片的质量标准草案,包括:性状、鉴别、有关物质、溶出度、含量测定。采用高效液相色谱法建立了盐酸特拉唑嗪控释片的有关物质和含量测定方法,并进行了方法学研究,在方法学研究中进行了色谱条件的筛选、专属性研究、破坏试验、溶液稳定性研究、线性试验、回收率试验、中间精密度试验、重复性试验对已确定的有关物质和含量测定方法进行了系统的方法学试验研究,并最终确定了有关物质和含量的检测方法。结果:24小时内供试品溶液的稳定良好,表明该方法专属性良好,含量测定在0.802 μ g/ml～80.20 μ g/ml范围内浓度与峰面积线性关系良好,平均回收率(%)=99.74%,RSD(%)=0.59%,说明本方法准确度良好。通过以上试验研究,结合2015年版中国药典四部通则项下的相关规定,制定了盐酸特拉唑嗪控释片的质量标准草案。