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目的:利用肾周脂肪和脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)分别建立大鼠急性呼吸综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)/急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的模型,检测不同处理组的标志性蛋白及炎性指标的变化;探讨熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)对两种ARDS大鼠模型的影响及其发挥作用的主要机制。方法:取SPF清洁级健康成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠,体重约220~300g,随机进行编号分组。(1)从同种异体SD大鼠提取肾周脂肪,通过尾静脉注射脂肪溶液建立大鼠脂肪栓塞综合征(fat embolism syndrome,FES)模型,探讨脂肪栓塞所致ARDS的各项相关指标的变化,如肺病理组织检查、髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、肺湿干(wet/dry,W/D)比、肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)炎性因子水平、动脉血氧分压等;(2)通过尾静脉给予UDCA处理,检测不同处理组ARDS相关指标的差异;(3)利用基因沉默技术干扰人原代肺微血管内皮细胞(human pulmonary microvascular endothelial cells,HPMECs)中法尼酯受体(farnesoid X receptor,FXR)的表达,探讨不同处理组血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule1,VCAM1)、细胞间粘附分子(intercellular adhesion molecule 1,ICAM1)及P-selectin的差异变化;(4)尾静脉注射LPS建立ARDS模型,探讨不同处理组组ARDS相关指标的表达变化;(5)检测肺水肿液清除(alverolar fluid clearance,AFC)相关分子上皮钠离子通道(epithelial sodium channel,ENaC)和Na~+/K~+-ATPase的表达差异;(6)利用BOC-2【脂氧素A4受体(ALX)抑制剂】、Rp-cAMP(cAMP抑制剂)、LY294002(PI3K抑制剂)、H89(PKA抑制剂)处理大鼠原代II型肺上皮细胞,探讨UDCA缓解LPS所致肺水肿的具体机制。结果:(1)FES所致ARDS模型中,肺泡结构破坏,炎性细胞浸润,氧合指数降低,肺组织干湿比增加,肺泡毛细血管屏障通透性增加,ARDS相关分子表达上调,如髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、VCAM1及ICAM1。BALF总蛋白浓度升高,TNF-α/IL-1β浓度增加。UDCA预处理明显减轻了这些病理改变。(2)细胞实验中,用游离脂肪酸(free fatty acids,FFAs)处理HPMECs后,血管内皮钙黏素(vascular endothelial cadherin,VE-cadherin)表达减少,F-actin应力纤维形成增加。UDCA预处理后,细胞VE-cadherin表达增加,F-actin应力纤维减少。(3)shRNA干扰HPMECs中FXR的表达后,加用FFAs处理,细胞表达VCAM1及ICAM1上调,再用UDCA处理HPMECs,细胞表达VCAM1及ICAM1与FFAs处理组相比无统计学差异。(4)LPS所致ARDS模型中,病理组织学检查提示LPS所致ARDS表现为肺泡紊乱、肺泡间隔增厚、间质水肿出血、中性粒细胞浸润;BALF TNF-α/IL-1β炎性因子水平升高,肺组织湿干比增加,UDCA处理明显减轻了由LPS引起的这些病理改变;(5)LPS处理后,肺组织ENaC和Na~+/K~+-ATPase表达减少,UDCA处理在一定程度上逆转了这些变化;(6)用BOC-2、Rp-cAMP和LY294002处理大鼠原代II型肺泡上皮细胞发现,UDCA保护大鼠肺组织免受LPS所致肺损伤依赖于ALX/cAMP/PI3K通路。结论:(1)UDCA明显改善了FES所致ARDS,减轻了肺部炎症反应。(2)UDCA缓解FES引起的ARDS部分依赖于FXR。(3)UDCA通过上调ENaC和Na~+/K~+-ATPase增强AFC能力,减轻了LPS所致肺水肿。(4)UDCA通过ALX/cAMP/PI3K通路缓解LPS引起的肺水肿。