【摘 要】
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目的:探讨CXCL14对糖尿病微环境下脂肪细胞焦亡及动脉粥样硬化进展的影响。方法:6周龄雄性Apo E-/-小鼠以基础饲料适应性喂养1周后,连续5天腹腔内注射链脲佐菌素40mg/kg/day,2周后血糖＞300mg/d L者入组糖尿病动脉粥样硬化模型进行后续实验。首先观察糖尿病微环境对脂肪细胞焦亡及动脉粥样硬化（AS）的影响,分为:对照组（NC）、糖尿病组（DM）;其次为探究CXCL14对糖尿病微
【基金项目】
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国家自然科学基金（82070455,81770450）； 江苏省自然科学基金资助项目（BK20201225）；
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目的:探讨CXCL14对糖尿病微环境下脂肪细胞焦亡及动脉粥样硬化进展的影响。方法:6周龄雄性Apo E-/-小鼠以基础饲料适应性喂养1周后,连续5天腹腔内注射链脲佐菌素40mg/kg/day,2周后血糖＞300mg/d L者入组糖尿病动脉粥样硬化模型进行后续实验。首先观察糖尿病微环境对脂肪细胞焦亡及动脉粥样硬化（AS）的影响,分为:对照组（NC）、糖尿病组（DM）;其次为探究CXCL14对糖尿病微环境下脂肪细胞焦亡及AS的影响,在小鼠后肢内侧皮下注射抗CXCL14短肽15mg/kg/3week,分为:对照组、DM组、DM+anti-CXCL14组;最后为探究CXCL14是否通过影响脂肪细胞焦亡进而影响AS的进展,在小鼠皮下脂肪组织原位注射腺相关病毒,分为:DM+AAV-shscramble组、DM+AAV-sh GSDMD组、DM+anti-CXCL14+AAV-shscramble组、DM+anti-CXCL14+AAV-sh GSDMD组。小鼠连续饲养24周后应用电镜观察脂肪细胞超微结构,应用HE染色、油红O染色观察各组小鼠脂肪细胞及主动脉斑块面积,并取小鼠附睾脂肪组织进行相关分子生物学检测。体外培养3T3-L1前脂肪细胞,经“鸡尾酒”法诱导为成熟脂肪细胞后,首先用5.5mmol/L（CG）或25mmol/L（HG）葡萄糖培养基培养脂肪细胞24h探究HG环境下脂肪细胞焦亡情况;其次在HG环境下外源性给予不同浓度CXCL14和si-GSDMD联合处理脂肪细胞作用不同时间,利用Western blot、RT-PCR检测焦亡相关因子表达;LDH测定检测脂肪细胞上清液中乳酸脱氢酶活力;Annexin V-FITC荧光检测细胞死亡情况;CCK-8法检测各组细胞增殖活力;并取细胞上清液作用于小鼠主动脉平滑肌细胞48h,检测各组细胞迁移能力。结果:1.与NC组相比,电镜显示DM组脂肪细胞肥大,形状不均;PCR结果显示DM组附睾脂肪组织GSDMD、NLRP3、IL-1βm RNA表达升高;HE染色及油红O染色显示DM组AS斑块面积显著增加;生化法检测显示DM组TC、TG、LDL水平升高,HDL水平下降。2.与未注射短肽组相比,HE染色及油红O染色检测显示注射抗CXCL14短肽组脂肪细胞脂滴面积减小,主动脉斑块面积显著减小;附睾脂肪组织GSDMD、Caspase-1、IL-1β及IL-6 m RNA显著降低;生化法检测显示注射抗CXCL14短肽组TC、TG、LDL水平下降,HDL水平升高。3.与未干预焦亡组相比,HE染色及油红O染色检测显示:在CXCL14存在情况下,干预焦亡组小鼠主动脉斑块面积明显减小;在CXCL14免疫肽干扰情况下,干预焦亡组小鼠主动脉斑块面积减小差异不显著。各组脂肪细胞脂滴大小均无统计学差异。4.与CG组相比,HG环境下脂肪细胞GSDMD、NLRP3、Caspase-1蛋白或m RNA表达水平升高,LDH释放及细胞死亡程度升高。5.外源性给予CXCL14刺激3T3-L1细胞,与0nMCXCL14相比,CCK-8法结果显示不同浓度CXCL14促进3T3-L1细胞的增殖活力;在HG环境下25、100、200n M CXCL14处理组对脂肪细胞焦亡整体呈促进趋势,但50n M处理组呈反向趋势,并与干预时间长短有关。6.细胞划痕实验显示各浓度CXCL14处理后均增强小鼠主动脉平滑肌细胞迁移能力;干扰脂肪细胞焦亡削弱CXCL14对小鼠主动脉平滑肌细胞促迁移能力。结论:1.糖尿病微环境下脂肪组织焦亡水平增加,CXCL14促进脂肪组织焦亡及AS的进展;2.糖尿病微环境下CXCL14可通过影响脂肪组织焦亡促进AS的进展;3.高糖环境下CXCL14影响脂肪细胞焦亡水平并可能通过该种方式进而增强小鼠主动脉平滑肌细胞的迁移能力。
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