自残行为,作为一种直接和蓄意破坏自身组织导致损伤的行为健康问题,正越来越受到社会和医学研究领域的重视。研究发现自残在总人口中有约2～6%的发病率,而在精神/神经系统疾病患者中发病率更高。迄今为止,自残行为的病因并不明确,但可以肯定生理、心理和社会环境等诸多因素参与了自残行为的发病过程。伏隔核作为基底神经节的重要脑区之一,在厌恶情绪、攻击性、恐惧、愉悦、奖励以及强化学习的认知过程具有显著的作用。同时伏隔核接收腹侧被盖区介导的奖赏系统到多巴胺受体介导的神经元抑制性的投射,也接收参与恐惧记忆调控的外侧杏仁核的投射,又通过大量的D1和D2型多巴胺能受体介导的神经元调控苍白球的活动,而我们前期实验发现抑制内侧苍白球神经元可以诱导自残行为。因此,我们有理由相信伏隔核作为奖赏、情绪、应激相关的脑区,通过直接或者间接的突触联系以及奖赏机制可以实现对于自残行为的调控。本文将主要从药理学、行为学、电生理、分子生物学角度研究在伏隔核及其相关亚区的活动对自残行为的诱导过程是否存在调控作用;实验个体在自残行为前后是否产生情绪水平的异常;自残过程中各相关脑区活动的变化;自残过程前后NAc的突触可塑性是否发生改变。根据我们的实验结果:(1)、药理学实验:A、通过在内侧苍白球分别给GABAA、GABAB、AMPA受体的激动剂和抑制剂,我们发现只有激活内侧苍白球的GABAA受体才能够诱导自残行为。B、抑制腹侧被盖区GABAA受体可以完全拮抗自残行为,兴奋GABAA受体可以降低自残行为的发生率。C、抑制伏隔核壳区GABAA受体减少自残发生,兴奋GABAA受体完全拮抗自残行为;抑制伏隔核核区GABAA受体减少自残发生,兴奋GABAA受体没有作用。D、在内侧苍白球高度抑制的条件下,无论是共同/单独激活还是抑制伏隔核壳区D1和D2受体介导的神经元,都无法拮抗自残行为。在内侧苍白球轻度抑制的条件下(部分诱导自残行为),共同抑制伏隔核壳区D1和D2受体介导的神经元可以提高自残行为的发生率。E、在没有经历条件恐惧记忆的恐惧记忆的再提取过程,我们发现无论激活还是抑制伏隔核壳区神经元均无法降低自残行为的发生率。(2)、行为学实验:通过开放场和高架十字迷宫实验,我们发现短时程(6小时)自残行为的作用并不影响大鼠长时程(1周)的焦虑水平。(3)、电生理实验:通过清醒大鼠局部场电位记录技术,我们发现在自残行为的过程的前后不同频段范围腹侧被盖区、伏隔核、外侧杏仁核、外侧缰核、内侧前额叶皮层这些脑区的活动不同程度地发生了显著变化。同时4-9Hz频段的发放在整个自残行为过程对比Baseline(给药前0.5h)存在显著的差异性。通过脑区之间活动的相关性分析进一步明确了 VTA-BLA、VTA-mPFC、BLA-mPFC、NAc-mPFC 这些脑区之间的联系在自残行为过程前后存在显著变化。(4)、分子实验;通过Western Blot检测伏隔核兴奋性输入和磷酸化位点Ser831和Ser845 GluR1表达水平的变化,我们发现在自残行为的诱导和维持阶段伏隔核神经元的活动变化都存在先上升后下降的过程。综上所述:自残行为可以通过内侧苍白球神经元的活动被直接诱导,而腹侧被盖区和伏隔核神经元的活动则参与调控拮抗自残行为。其中,伏隔核壳区的D1和D2样受体介导的神经元被共同抑制的作用下可以促进自残行为的发生,伏隔核壳区对自残行为的拮抗作用需要恐惧记忆负性情绪的介入。短时程自残行为又不影响大鼠长期的情绪水平。电生理的结果提示我们在自残行为过程中VTA、NAc、BLA、LHb、mPFC这些脑区的活动都发生了显著变化,同时VTA-BLA、VTA-mPFC、BLA-mPFC、NAc-mPFC这些脑区之间活动存在显著相关性。在自残过程的起始和维持阶段,伏隔核的突触可塑性也发生了显著的变化。这些结果都提示我们伏隔核受多巴胺系统作用与VTA、BLA、LHb、mPFC这些脑区之间存在一个复杂的神经元网络参与调控自残行为。