前言甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤。根据2014年美国癌症统计,甲状腺癌是2006～2010年间发病率增长最大的癌症(男女增长分别为5.4%和6.5%)。分化型甲状腺癌(well-differentiated thyroid carcinoma, DTC)占甲状腺癌的大约90%,主要为乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC,占70%～75%)和滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma,FTC,占15%-20%)。分化型甲状腺癌规范治疗包括手术+131I+甲状腺素激素抑制治疗。DTC通常临床进展较缓慢预后好,尤其当DTC仅局限于甲状腺内或仅有累及颈部淋巴结。PTC和FTC的10年存活率分别为93%和85%。DTC远处转移并不常见,发生率为4%-18%,发生远处转移的患者50%以上有肺转移。PTC占DTC的70%-75%,远处转移最常见于肺(lung metastases, LM),转移发生率为3%-20%。远处转移仅限于肺转移的治疗效果要优于累及其他器官如骨骼和脑转移,尽管预后较好,但是甲状腺癌的死亡率持续上升,最近研究证明发生DTC远处转移者预后差,而且广泛远处转移是DTC预后差的一个独立预测因素。一般而言,发生远处转移的DTC患者治疗选择常为甲状腺全切术,以利于放射性碘(RAI)治疗,随后为左旋甲状腺素治疗以抑制促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone, TSH)。对于有摄碘功能者,均应行131I治疗,研究显示即使在足够的TSH刺激准备下,经过多次131I重复治疗,仅有42%的肺转移获得治愈。因此,探讨可能影响DTC远处转移包括肺转移131I疗效的因素具有重要意义。目前,绝大多数研究探讨了年龄、病理类型、远处转移、胸部x线或CT是否显示、血清甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)水平、肺摄取131I率及放射性碘剂量等与疗效的关系；但对疗效影响因素及多种相关因素的综合作用和机制的分析尚不全面确切。更缺乏对肺转移灶131I扫描显影阳性的时间与疗效的关系,以及治疗次数与疗效的关系,有待就这方面问题进一步探讨。已有的研究中我们探讨了131I全身显像在DTC肺转移放射性碘治疗中的应用,显示清甲治疗时肺部转移灶131I显影患者的131I疗效明显优于随访和重复治疗中显影患者(76% vs 33%)。在本回顾性研究中,明确了肺转移131I扫描呈阳性显影时间与患者疗效的关系,讨论了可能影像肺转移灶显影的原因,分析可能影响放射性碘疗效的影响因素。鉴于临床实践中PTC肺转移患者绝大多数接受不止一次131I治疗,所以本研究也评估了多次治疗者的累计疗效,从而根据疗效与患者受益及治疗副作用,进一步探究131I治疗中疗效PTC肺转移的收益及局限性。资料与方法1.研究对象研究对象为河南省人民医院核医学科于2008年6月至2014年6月间收治行1311治疗的经病理确诊的甲状腺乳头状癌术后患者87例(男20例,女67例),所有患者清甲治疗后或清灶治疗后显像(131I Rx-WBS或SPECT-CT)提示肺部转移,且血清甲状腺球蛋白抗体(anti-Tg antibodies, TgAb)检测值阳性。患者平均年龄42.9±16.1(范围7-77)岁,其中45岁以下者占52.9%(46/87)。确诊肺转移后平均随访时间49.8±12.7(范围13～72)月。根据87例患者1311显像发现肺转移的时间将患者分为三组：第一组共62例为术后清甲RAI治疗首次扫描发现；第二组15例为随后的清灶RAI治疗即第二次RAI治疗时探测到；第三组共10例为除前两种情况外的在随访中发现肺转移。本回顾性分析研究方案经医院伦理委员会审核通过,患者或其亲属签署知情同意书。2.PTC及转移灶治疗所有患者均行甲状腺全切除术或近全切除术,85例行颈部中央区淋巴结清扫术(颈部VI区),其中35例另行单侧淋巴结清扫,19例行两侧淋巴结清扫术,6例放射性碘治疗后再行手术切除转移灶,3例行外放疗,1例125I粒子植入治疗肺转移；所有患者均未接受化疗。均无RAI治疗禁忌症。RAI治疗前检查项目包括：均行甲状腺摄碘率检查(thyroid radioiodine uptake,TRIU),但是治疗前均未行诊断剂量1311显像。均测定血清中FT3、FT4、TSH、Tg、TgAb水平,胸部X片或CT,肝肾功能检测,必要时MRI或者FDG PET-CT。治疗前采取停用左旋甲状腺素(LT4)3-4周内或术后4周内不使用LT4直至1311治疗的方法,使血清TSH水平达到30 mU/L以上,以促进残余甲状腺组织及转移灶摄碘。治疗前均未行诊断剂量1311显像。低碘饮食、停用含碘药物2周以上；对于使用碘对比剂行CT检查者,RAI至少应该在3月后方可进行。口服131I后6天进行治疗量131I全身扫描(whole-body scan, Rx-WBS)+感兴趣区SPECT-CT。131I清除残余甲状腺治疗(清甲)严格掌握适应症,一般于术后4周进行,特殊情况如当血清TSH水平未达到30 mU/L时,应该延长1-2周后再行RAI治疗;如果清甲治疗超出术后6周进行,应该先行左旋甲状腺素治疗,1311治疗前4周停药。清甲治疗放射性碘-131的剂量根据术前检查抑或术后病理抑或131I治疗前影像学检查确定为：未见转移者为3.7 GBq(100mCi)；仅颈部淋巴结转移者为4.44 GBq (120 mCi);有肺转移者但无其他远处转移者为5.55 GBq (150 mCi);有肺转移并有其他远处转移者为7.4 GBq(200 mCi)。口服131I后3-5天开始或继续左旋甲状腺素治疗。131I清除分化型甲状腺癌转移灶治疗(清灶),一般于前次治疗后6个月进行,治疗前3周患者停止左旋甲状腺素治疗。常规剂量为7.4 GBq(200mCi)。清灶服131I后1-3天开始或继续左旋甲状腺素治疗。3.131I显像(清甲或者清灶)治疗后131I全身扫描(whole-body scan, Rx-WBS)于服碘-131后6天进行。显像仪为GE Infinia Hawkeye 4,先行全身扫描,保持患者体位不变,然后常规行胸部(扫描范围包括颈部)SPECT/CT融合断层,其他WBS平面扫描发现可疑摄取增高灶,另外加行SPECT/CT断层。4.血清Tg测定口服131I治疗前1天(未服用或LT4撤离即高TSH刺激状态下)及治疗后5个月随访时(服药LT4即TSH抑制状态下)均行血清Tg和TgAbs测定。检测设备为罗氏Cobas E411电化学发光仪。评价疗效对比Tg水平时,应比较相同状态下(抑制或刺激)Tg的测定值。5.随访清甲或清灶治疗后,常规随访项目包括TSH抑制状态下颈部超声和血清Tg、TgAb,每6-12月一次。根据常规随访结果,必要时行诊断性131I显像及TSH刺激下Tg测定,甚至胸部X线(或CT)及FDG PET/CT显像。对于临床完全治愈或者不考虑RAI治疗的患者,应该在LT4治疗下评估。RAI清甲前或者清灶前已知有转移者,均不行诊断性131I显像。6.疗效评价6.1评价指标：评价指标为影像学检查(131I Rx-WBS或SPECT-CT显像,颈部超声)、血清Tg和胸部X线或CT。对于Tg阴性肺转移转移患者,以Rx-WBS或SPECT-CT显像及胸部影像学检查示病灶放射性浓集程度及大小数目为准。具体如下：(1)131IRx-WBS或SPECT-CT显像(第N次治疗后的131I扫描结果用于评价第N-1次131I治疗疗效)；(2)TSH抑制状态下及激发状态下血清Tg及TgAb水平；(3)胸部X线或CT。6.2判断标准：(1)临床治愈(complete remission, CR):① 131I Rx-WBS或SPECT-CT显像提示肺转移灶消失；②TSH抑制状态下和TSH刺激后,无TgAb干扰时,Tg<1ug/L;③胸部X线或CT未见转移病变；④≥1年的随访期内无复发。(2)好转(partial remission, PR):Tg持续>1ug/L, Tg检测水平下降25%以上,131I Rx-WBS或SPECT-CT显像或胸部X线(或CT)提示转移灶存在,放射性浓集灶减淡、缩小,数目减少,无新增。(3)无变化(No change, NC)及加重(Progressive disease, PD):血清Tg水平下降不足25%或上升；131I Rx-WBS或SPECT-CT显像或胸部X线(或CT)提示转移灶进行性增大和增多,新增转移灶无131I摄取功能。6.3影响因素观察及分析对年龄、性别、胸部X线及CT示肺部转移灶数目及大小、131I Rx-WBS或SPECT-CT显像肺转移是否显影、显影时间及摄取类型(弥漫或局灶性)共7个可能影响131I治疗PTC肺转移的因素进行分析,找出可能影响疗效的因素。7.RAI重复治疗PTC肺转移131I重复治疗PTC肺转移的适应症为转移灶继续摄碘并且对131I治疗临床有反应。是否重复治疗及重复的次数和间隔,要根据对治疗的反应及两次治疗间疾病的进展情况而定,也需要结合患者自身状况如年龄及其他伴随疾病。两次清灶治疗间隔为一般为6-12个月,治疗剂量为7.4Gq (200mCi),多次治疗者须评价累积疗效。8.统计学分析应用SPSS 11.5软件。数值变量比较采用t检验,分类变量率的比较采用多个样本率χ2检验。多因素分析采用Binary Logistic回归分析,P<0.05为有统计学意义。结果1.PTC肺转移患者一般情况比较131I Rx WBS示肺转移时机不同的三组,即术后首次清甲显示组、清甲后首次清灶显示组及除前两种情况外随访中显示肺转移组,其性别、年龄(<45岁vs≥45岁)、转移部位(仅肺、肺+淋巴结、肺及其他远处器官)、胸片和或CT示肺转移(阳性vs阴性)、24h吸碘率等一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05,表1)。2.131I Rx WBS显示肺转移时机与疗效分析131I Rx WBS显示肺转移时机不同患者间的临床疗效比较及分析见表2,治愈(好转)率三组分别为(51.6%)、6.7%(46.7%)和0.0%(20.0%)。结果显示：第一组即PTC术后首次清甲131IRx WBS示肺转移患者(见图1)预后明显优于第三组即随访中Rx WBS示肺转移组(见图2),差异具统计学意义(P<0.05)。第一组有效率虽然高于第二组即清甲后首次清灶131I RxWBS示肺转移组(见图3),但是第一组与第二组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。3.血清Tg水平与疗效血清TSH抑制Tg水平结果及分析(见表2)显示,三组的RAI首次清甲后6个月血清Tg水平分别为148.6、65.8和254.5(ng/mL),三组比较差异无统计学意义(P>0.05)。首次RAI清灶治疗后6个月血清Tg水平,第一组和第二组分别降至37.5和98.6 (ng/mL),与首次清甲对比差异具统计学意义(P<0.05)；第三组虽然略有降低(至203.2 ng/mL),但是与首次清甲比较差异无统计学意义(P>0.05)4.治疗次数与累积疗效87例患者经过2-6次治疗,累积剂量为11.1(范围7.4-42.6)GBq。17例2次RAI治疗、38例3次、27例4次、7例5次、4例6次。总体无变化及加重率15.7%(14/89)；有效率57.47%(50/87),其中,2-6次治疗的累积有效率分别为。每次治疗有效率分别为21.83%(19/87)、32.18%(28/87)、40.23%(35/87)、54.02%(47/87)、57.47%(50/87),不同治疗次数间比较累积有效率差别有统计学意义(χ2=5.74,P<0.001),但是5次治疗与6次治疗间累积有效率差别无统计学意义(χ2=0.261,P=0.506)。5.RAI疗效影响因素分析87例PTC肺转移转移患者131I治疗可能影响因素的组内比较结果(见表3)显示,首次清甲后131I Rx-WBS和或SPECT-CT显像显示肺转移和首次清灶治疗后血清Tg水平≥25%者有效率明显高于对比组。通过Binary Logistic回归分析显示,首次清甲治疗后131I Rx-WBS或SPECT-CT显像显示肺转移及首次清灶治疗后血清Tg是影响疗效的因素。Logistic回归方程为：logitP=5.142-2.436(首次清甲肺转移灶显影)-3.073(首次清灶后血清Tg)。鉴于本研究对象的24h吸碘率中位数为5.5%,故选取5.5%作为截值。结论1.RAI是治疗具有摄碘功能的PTC肺转移的有效手段,尤其131I显像较早探测显影的肺转移。在随访中发现或131I显像中探测显影较晚者疗效欠佳。2.血清Tg是评估和预测131I治疗PTC肺转移的可靠指标,首次清灶治疗后血清Tg下降明显者疗效好,反之疗效欠佳。3.对于多次重复治疗者,由于大多数患者需要接受多次131I治疗才能获得治愈或好转。131I治疗虽没有明确剂量限制,考虑’31I治疗的副作用及再次治疗停药准备时TSH增高对PTC转移灶的刺激增生作用,131I多次治疗应谨慎进行。应根据累积疗效与患者受益及治疗副作用,结合临床综合评估患者的收益及治疗局限性,尤其当摄碘能力减低,或者Tg水平下降不明显或不下降时,应避免短期内再次治疗,建议动态观察或其他治疗措施。4.肺转移131I Rx-WBS和或SPECT-CT显像显示时机和首次清灶治疗后血清Tg是否明显下降是预测预后的因素。