GPCR (G蛋白偶联受体)超家族是人体中最重要的药物靶标。随着计算机技术的发展,越来越多的计算机辅助药物设计方法被用于针对GPCR的药物发现研究,这些方法极大的方便了药物科学家的研究工作。论文的第一章简要介绍了GPCR的结构以及配体设计,随后对文中用及的计算机辅助药物设计方法：药效团方法、同源模建技术、分子对接技术、虚拟筛选方法等做了简要介绍。最后跟踪了GPCR配体的最新研究进展。腺苷受体在人体分布广泛,参与了一系列的人体生理过程并涉及了例如神经系统、心血管系统、免疫系统以及癌症的病理过程。腺苷受体表达区域非常广泛,并且很多功能在各亚型之间重叠,因此设计特异性和高选择性的腺苷受体拮抗剂和激动剂具有一定的困难。我们在第二章中采用基于配体的药物设计方法系统研究了腺苷受体各亚型之间的选择性机理。首先我们分别收集了172、129、140、261个A1、A2A、A2B、A3亚型的拮抗剂并分别构建了相应的药效团模型。通过系统的评价,各亚型的药效团模型评价参数：Δcost、Correlation、Configuration等都证明了我们所建立的模型具有很高的可靠性。腺苷受体四个亚型的药效团模型对未参与训练集的化合物(独立测试集)的活性预测结果相关性r分别为0.840、0.805、0.862以及0.827,表明了各亚型的模型具有较强的预测未知化合物生物活性的能力。腺苷A2A亚型晶体结构的解析为我们进一步验证药效团模型提供了条件,我们将所建立的A2A亚型的药效团模型与已发表的晶体结构进行叠合发现,我们所建立的A2A药效团模型与晶体结构十分一致。最后,为了考察我们所建立模型的对各亚型的拮抗剂的选择性能力,我们对A1、A2A、A2B、A3亚型拮抗剂药效团模型进行了模拟的虚拟筛选研究,四个个亚型的筛选结果的富集率分别达到了6.51、11.0、7.1和6.90。表明我们所建立的模型在腺苷受体配体的选择性方面具有较好的应用前景。论文的第三章中我们综合运用了包括药效团技术、同源模建技术、分子对接技术等分子模拟技术对阿片受体的三种亚型(delta、kappa、mu)的拮抗剂选择性机理进行了研究。首先,采用CATALYST/HypoGen软件分别构建了各自的拮抗剂药效团模型。Delta、kappa、mu最佳拮抗剂药效团模型分别具有3、4、5个药效团特征,三个模型中都具有P1以及RA特性,对药效团的比对研究发现, delta亚型的氢键供体特性,kappa以及mu亚型的氢键受体特性以及空间排布对各亚型的选择性具有重要影响。随后的工作围绕着阿片受体与拮抗剂的作用模式展开,我们利用Discovery Studio 2.1软件对阿片受体三亚型进行同源模建,Procheck验证结果显示模建模型良好,可用于简单的作用模式预测。然后我们利用薛定谔软件包里的Glide和Induced-Fit Docking两个模块完成了受体-拮抗剂作用模式的预测工作,预测模式与实验结果一致。最后提取对接后的复合物,与前面的药效团结果进行匹配。药效团模型和对接模型的匹配结果表明,我们所建立的模型能反应相应靶标和配体关键残基的作用。本文的研究为进一步探讨阿片受体选择性拮抗剂相互作用方式,设计高选择性阿片受体拮抗剂提供了理论基础。论文的第四章中我们建立了GPCR配体药效团数据库,共收集了GPCR配体药效团共涉及11个大类,24个亚型的122个模型数据记录,主要涉及了A类GPCR蛋白家族。随后对数据库记录分别进行了药效团评价指标、测试集、富集率、晶体结构匹配等多项实验的验证。数据库的统计研究发现,对于GPCR的配体药效团87%包含了疏水基团(HY),芳香性基团(RA)特征占了80%左右,正离子基团(PI)也占有很重要的位置比例约65%。这些数据为设计新的GPCR配体提供了有效参考。最后我们对建立的GPCR配体药效团数据库的应用做了探讨,特别是在反向虚拟筛选方面做了深入的展望。可以预计,随着对GPCR研究的不断深入,更多的GPCR药效团将整理并收录进数据库。数据的完整性将得到进一步加强,对数据库记录的统计研究工作和应用研究也将不断扩展。GPCR药效团数据库将在合理药物设计中起到重要的作用。最后一章节对全文工作作了总结。