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第一部分IVF/ICSI-ET治疗不孕症患者的分娩结局及出生缺陷的研究【研究目的】研究经过体外受精-胚胎移植(IVF-ET)与卵母细胞内单精子注射(ICSI)-ET两种不同辅助生殖技术(ART)获妊娠的分娩结局及子代出生缺陷情况,分析ICSI技术的安全性,为ICSI技术在临床广泛应用提供循证医学的证据。【材料和方法】研究对象来源于2003年1月-2007年12月于南方医院生殖中心行辅助生殖技术不孕夫妇及其分娩子代。纳入标准:(1)符合IVF-ET治疗指征,(2)夫妇双方行IVF-ET治疗前进行常规体检,(3)知情同意情况下接受新鲜周期IVF-ET或ICSI-ET助孕治疗;排除标准:(1)赠卵IVF-ET患者;(2)供精IVF-ET患者;(3)将IVF与ICSI胚胎同时移植者;(4)冻融胚胎移植妊娠分娩。根据授精方式所致的移植胚胎来源的不同,分为两组,IVF组与ICSI组,根据国际ICD-10疾病诊断标准,详细记录每对夫妇妊娠分娩结局、新生儿体重、围产儿死亡、出生缺陷等情况,对1～5岁孩子远期随访出生缺陷情况,随访方式以电话随访为主,回顾性分析两组临床妊娠的分娩结局和子代出生缺陷发生率。统计学方法采用SPSS13.0软件进行统计学分析,计量资料用平均数±标准差((?)±s)表示,两组均数比较采用t检验;率的比较采用χ~2检验,理论频数＜1或N＜40时采用Fisher确切概率法,P＜0.05为差异有统计学意义;危险度分析:计算OR值,OR值95%可信区间不包括1.0,差异有显著性意义。【结果】1、两组基本资料IVF纳入研究对象627例,分娩676次,获新生儿905个;ICSI组纳入研究对象242例,分娩278次,获新生儿378个。两组患者在年龄、不孕年限、临床超促排卵方案比例、总Gn天数、Gn用量、获卵数差异均无统计学意义(P＞0.05)。ICSI组原发不孕比例高于IVF组,差异有显著性意义(P=0.000)。IVF不孕病因以盆腔输卵管因素不孕为主,ICSI组以男性因素及男女多因素不孕为主。2、分娩结局比较IVF与ICSI两组有相似的早产率、双胎率、剖宫产率、平均孕龄、婴儿性别比、平均出生体重、低体重儿率、围产儿死亡率和新生儿死亡率,差异均无统计学意义(P＞0.05);单胎与单胎,双胎与双胎间以上各指标差异均没有显著性意义(P＞0.05);双胎的早产率、剖宫产、低体重儿比率均明显高于单胎,平均孕龄、平均出生体重明显低于单胎,差异有显著性意义(P＜0.05)。3、出生缺陷比较新生儿出生缺陷率ICSI组为4.5%,高于IVF组,OR值为1.99,95%CI为1.04～3.81,差异有显著意义;重大出生缺陷率所占比例也高于IVF组,差异有显著意义(P=0.019);器官系统分层显示心血管系统、遗传性疾病出生缺陷率高,为IVF组的6倍,差异有统计学意义(P=0.026,0.007)。远期随访到1-5岁子代不孕夫妇419例,出生儿567个(IVF子代401个,ICSI子代166个),IVF随访率60.3%,ICSI随访率60.6%。远期随访新增缺陷13例,以微小缺陷和遗传性疾病为主。两组总体出生缺陷率、重大出生缺陷率间差异无统计学意义(P＞0.05),器官分层显示ICSI组在心血管系统缺陷发生率仍高于IVF 6倍多,差异有统计学意义。对胎数、性别分层比较显示,ICSI单胎男孩心血管系统畸形率高于IVF组,进一步对孕龄进行分层,则发现足月单胎男孩间差异无显著意义(P＞0.05);ICSI双胎在肌肉骨骼系统畸形率、G-6-P-D缺乏发生率高于IVF双胎,差异有统计学意义(P＜0.05),但足月双胎间两组在以上指标比较差异均没有显著意义(P＞0.05)。小于35岁的不孕妇女子代IVF组与ICSI组出生缺陷率、重大出生缺陷率、器官分层比较差异均没有显著性意义(P＞0.05)。仅女性因素行ART者妇女子代ICSI组与IVF组出生缺陷率、重大出生缺陷率差异没有显著意义(P＞0.05),但四肢骨骼系统畸形率高于IVF组,差异有统计学意义,主要集中在早产儿(P=0.022)。【结论】1、双胎妊娠是IVF/ICSI-ET早产、剖宫产、低体重儿等不良妊娠结局的主要原因。2、ICSI单胎足月子代与IVF单胎足月子代有相似的临床分娩结局,提示IVF、ICSI技术治疗对子代是安全的,ICSI子代较IVF子代有较高的出生缺陷率,主要是集中在双胎、早产子代,但由于双胎和早产儿样本量较少,尚不能认为这种出生缺陷率增加与ICSI技术直接有关。第二部分IVF/ICSI-ET受孕子代与自然受孕子代新生儿出生缺陷的病例对照研究【研究目的】通过回顾性的病例对照研究,对行ART(IVF/ICSI-ET)治疗成功受孕的不孕妇女与自然受孕妇女分娩结局及子代新生儿出生缺陷情况进行对比分析,探讨ART操作技术治疗不孕症的安全性。【材料和方法】根据研究对象来源分为ART组和对照组,ART组取自于南方医院生殖中心2003年1月-2007年12月行IVF/ICSI-ET成功妊娠妇女及分娩子代,符合孕龄≥28周分娩,排除人为因素终止妊娠,赠卵、供精、冻融胚胎移植获得子代者,共纳入研究对象967例,出生儿1298个;对照组来源于南方医院妇产科,与ART组病例1:2配对比例随机逐一选取相同年龄段,同期受孕妇女及分娩子代,符合孕龄≥28周分娩,排除人为因素终止妊娠,纳入研究对象1934例,出生儿1962个。建立“ART与自然受孕子代安全性调查表”,详细记录分娩结局及新生儿出生缺陷具体情况,回顾性分析比较两组在临床结局及新生儿出生缺陷间的差异。统计学方法采用SPSS13.0软件进行统计学分析,计量资料用平均数±标准差((?)±s)表示,两组均数比较采用t检验;率的比较采用χ~2检验,理论频数＜1或N＜40时采用Fisher确切概率法,P＜0.05为差异有统计学意义;危险度分析:计算OR值,OR值95%可信区间不包括1.0,差异有显著性意义。【结果】1、分娩结局比较ART组双胎率、早产率、剖宫产率、低体重儿比例高于对照组,平均出生体重低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05);双胎平均出生体重低于单胎,低体重儿比例高于单胎,差异有显著意义。对胎数进行分层显示:ART组单、双胎剖宫产率均高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05),对照组单胎引产率高于ART组,差异有显著意义(P=0.003)。2、出生缺陷的比较整体比较,ART与对照组新生儿出生缺陷率、重大出生缺陷率差异均没有显著意义(P＞0.05),缺陷器官分层显示ART组耳面和颈部出生缺陷率高于对照组(P=0.040),对照组地中海贫血发生率高于ART组(P=0.048)。按不同授精方式分层比较,IVF组子代耳面和颈部畸形率高于对照组,差异有显著意义(P=0.013),但对胎数、性别、孕龄进行分层两组耳面和颈部畸形率差异均没有统计学意义(P＞0.05),但从数字上看,增高的耳面和颈部畸形主要见于IVF双胎儿;ICSI组G-6-P-D缺乏和心血管畸形率高于对照组(P＜0.05),对胎数、性别、孕龄分层比较显示ICSI组增高的心血管畸形发生率主要是在早产单胎男孩(P=0.026),而增高的G-6-P-D缺乏主要是女孩(P=0.006),从数字上看主要是在双胎早产女孩。【结论】1、ART组分娩双胎率、剖宫产率,低体重儿比例明显高于自然受孕分娩。2、多胎妊娠是ART组不良分娩结局的主要原因。3、经IVF/ICSI-ET受孕的单胎足月子代是安全的,器官分层显示ART组增高的出生缺陷主要集中在双胎、早产儿,尚不能说明ART技术会直接导致出生缺陷增加总体而言ART技术是安全的,但有必要扩大样本进行长期临床随访以确认ART的安全性。