【摘 要】
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糖酵解和三羧酸循环（TCA循环）是生命体核心代谢途径,涉及三种2-酮基羧酸:丙酮酸、草酰乙酸和2-酮基戊二酸。前述2-酮基羧酸在生理状态下可经某些还原酶的作用,转变为相应的2-羟基羧酸:乳酸、苹果酸和2-羟基戊二酸（2-HG）。乳酸的代谢和调控机制在多个生物类群中已有较为详尽的阐释,而关于2-HG和苹果酸的研究相对较少。近年来有研究发现D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）的积累常伴随多种癌症发生,被
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糖酵解和三羧酸循环（TCA循环）是生命体核心代谢途径,涉及三种2-酮基羧酸:丙酮酸、草酰乙酸和2-酮基戊二酸。前述2-酮基羧酸在生理状态下可经某些还原酶的作用,转变为相应的2-羟基羧酸:乳酸、苹果酸和2-羟基戊二酸（2-HG）。乳酸的代谢和调控机制在多个生物类群中已有较为详尽的阐释,而关于2-HG和苹果酸的研究相对较少。近年来有研究发现D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）的积累常伴随多种癌症发生,被普遍认为是一种促进癌症发生的毒性代谢物。本课题组最近发现施氏假单胞菌（Pseudomonas stutzeri）A1501中的D-2-HG是一种由D-3-磷酸甘油酸脱氢酶（SerA）产生的重要的隐藏代谢物。D-3-磷酸甘油酸（D-3-PG）和D-2-HG代谢的耦合克服了 D-3-PG脱氢转变为3-磷酸羟基丙酮酸（3-PHP）的热力学障碍从而推动了 L-丝氨酸的生物合成。D-苹果酸是与D-2-HG结构类似的四碳二元羧酸。已有文献报道多种微生物可以利用D-苹果酸生长。据报道来自大肠杆菌的D-苹果酸脱氢酶（DmlA）可以将D-苹果酸氧化脱羧生成丙酮酸,假单胞菌中并无DmlA的同源蛋白。本论文发现P.stutzeri A1501中SerA在催化2-酮基戊二酸还原生成D-2-HG的同时,可以将草酰乙酸还原为D-苹果酸。P.stutzeri A1501中D-2-HG脱氢酶（D2HGDH）具有催化D-苹果酸脱氢的活性,在L-丝氨酸生物合成过程中D2HGDH可以将D-2-HG转化为2-酮基戊二酸,将D-苹果酸转化为草酰乙酸;另外D2HGDH同样是P.stutzeri A1501利用D-苹果酸为唯一碳源生长的关键酶;D2HGDH在胞外D-苹果酸利用和核心代谢途径L-丝氨酸合成过程中发挥双重作用。外源D-2-HG和D-苹果酸可以诱导P.stutzeri A1501中D2HGDH的表达,但在假单胞菌D2HGDH编码基因d2hgdh上下游未找到相关的调控蛋白。通过生物信息学分析,本论文发现无色杆菌属（革兰氏阴性杆菌）模式菌株Achromobacter xylosoxidans ATCC 27061 和 Achromobacter denitrificans NBRC 15125（ATCC 15173）基因组中存在d2hgdh基因,其与GntR家族调控蛋白DhdR基因dhdR相邻排列。选定反硝化无色杆菌A.denitrificans NBRC 15125作为研究对象,首次发现DhdR是调控D2HGDH表达的关键调控因子,DhdR对d2hgdh基因的转录起阻遏作用。通过反转录定量PCR、凝胶阻滞和酶活分析等实验证明DhdR通过专一性响应D-2-HG调控D2HGDH的表达。
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