在作为癌症治疗重要方法之一的化疗领域,抗癌药物的细胞内在化起着决定性的作用。尽管多数传统的化疗试剂在体外具有良好的癌症治疗效果,但由于它们具有较差的药代动力学性质及体内的非特异性分布,并且导致系统毒性和毒副作用,所以其应用受到严格的限制。为了解决以上问题,人们设计出诸如脂质体、聚合物胶束、聚合物囊泡、纳米凝胶和纳米胶囊等纳米药物输送体系,以期作为癌症治疗的平台。由PEG、dextran和PAA等具有水溶性抗污染性质的聚合物组成的生物相容性聚合物纳米粒子,表面具有“隐形”性质,可延长血液循环时间和增强肿瘤部位富集,已在临床上广泛的应用于抗癌药物输送。但是,高度亲水的表面使得纳米粒子难以进入细胞,这个被一些人称之为“PEG困境”的问题,严重妨碍了药物向肿瘤部位的输送,因为这些载药的纳米粒子会将药物释放到肿瘤周围而不是细胞中。所以,理想的药物载体应该可以靶向肿瘤细胞,在输送过程中不会发生药物泄漏,并且在细胞内部的作用点位置快速的释放药物。在本论文中,将重点研究增强载药聚合物纳米粒子的细胞内在化方法。尽管表面带有正电荷的纳米粒子可以通过静电作用更好的促进细胞的吸收,但因为体内清除、组织毒性和降低肿瘤渗透性等原因,使得它们在药物输送上面临许多问题。综合考虑各种因素,我们需要设计一种智能药物输送体系,这种体系在血液循环中可以避免非特异性蛋白吸附,一旦在肿瘤组织处定位和聚集时,可以转变为可以和细胞作用的结构。为此,我们设计了在肿瘤细胞外环境中表面电荷由负电荷转变为电中性或正电荷的药物输送体系。另外,纳米粒子和细胞相互作用的驱动力是很复杂的,这其中包括纳米粒子的疏水性。因此,一种可供选择的方法是使用刺激响应性聚合物修饰纳米粒子表面。这种纳米粒子的表面性质在可以在内源性或外源性刺激下发生改变,同时纳米粒子和细胞膜之间的相互作用得到加强。一般而言,在正常体温下,纳米粒子的热响应聚合物表面是亲水性的具有“隐形”性质的壳。当温度升高至超过聚合物壳的最低临界共溶温度,它们将转变为疏水性并与细胞膜作用增强。本论文分为两个部分:1.直接将疏水性的药物包埋进嵌段共聚物胶束中,通常只有较低的药物包埋率和载药率,而且胶束稳定性差,不可避免的发生药物泄漏。在本论文中,我们通过RAFT聚合方法制备了聚合物前药PPEMA-co-PCPTM,其中既含有pH响应的单体PEMA,又含有还原响应的CPT单体(CPTM),这种聚前药可以定量的包埋进PEG-b-PCL胶束核内。这种负载聚前药的胶束可在水溶液中长期稳定存在,甚至在经历了冻干溶解循环后,仍能保持尺寸的恒定。PPEMA部分的肿瘤pH(约6.8)响应性质赋予胶束核pH触发属性,胶束核将由电负性转变为电正性且发生膨胀。负载聚合物前药(PPEMA-co-PCPTM)的PEG-b-PCL胶束消除了药物的突然释放。CPT药物的释放由溶液pH和还原性环境同时引发。在pH 6.8时,由于胶束核带上正电,所以可以有效的促进载体的细胞内在化。与负载PCPTM胶束相比,在pH6.8时,负载PPEMA-b-PCPTM的胶束表现出更高的细胞毒性。细胞球的渗透和增长抑制研究表明,在pH 6.8时,负载PPEMA-co-PCPTM的胶束具有高效的渗透能力和细胞球增长抑制作用。因此,与使用两亲性嵌段共聚物包埋传统的疏水性药物相比,包埋响应性聚合物前药的方法是一种更为有效的方法,并赋予胶束响应性药物释放性质,同时增强细胞内在化作用和肿瘤渗透能力。2.在这一部分,为了解决具有“隐形”性质的聚合物药物输送体系的低效细胞内在化作用,我们设计了一种可调控的热响应两亲性可降解嵌段共聚物纳米载体,这种载体在无侵入性的近红外光照射下可以提高细胞内在化作用。通过调控聚(ε-己内酯)-b-聚(N-异丙氨基丙烯酰胺-co-N,N-二甲氨基丙烯酰胺)(PCL-b-P(NIPAM-co-DMA))中P(NIPAM-co-DMA)嵌段两种单体的组成,从而获得想要的聚合物胶束水溶液的最低临界共溶温度。使用嵌段共聚物去共包埋阿霉素(DOX)和吲哚菁绿(ICG)得到的载药体系,不仅具有较高的包埋效率,而且在近红外光照射下,表现出明显的光热效应。在光热效应的作用下,胶束的P(NIPAM-co-DMA)壳层会由亲水转变为疏水从而发生塌缩,这将极大的促进胶束的细胞内在化和所负载抗癌药物的治疗效率。